5 سبتمبر 2007
لا جولا ، كاليفورنيا - بمساعدة الفئران المعدلة وراثيًا والتي تحول أكبادها إلى مصابيح متوهجة ، ألقى الباحثون في معهد سالك للدراسات البيولوجية الضوء على أسس القلق الصحي الخبيث والمتزايد - مرض السكري من النوع الثاني.
في الدراسة المنشورة في 5 سبتمبر ، طبعة مسبقة عبر الإنترنت من الطبيعة، أفاد الباحثون أن بروتينًا يسمى TORC2 يعمل كنقطة تحكم كيميائية حيوية رئيسية تربط بين التغذية والأنسولين وارتفاع إنتاج السكر في الدم في الكبد. تسلط النتائج الضوء على TORC2 وإنزيم يسمى SIK2 كأهداف دوائية محتملة لعلاج مرض السكري من النوع الثاني.
يُقدر أن 21 مليون أمريكي يعانون من مرض السكري "الذي يصيب البالغين" أو النوع الثاني ، ويعاني 54 مليونًا آخرين من حالة تسمى ما قبل السكري حيث تظل مستويات السكر في الدم مرتفعة بشكل غير طبيعي حتى بعد الصيام. وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ، فإن واحدًا من كل ثلاثة أمريكيين ولدوا في عام 2000 سيصاب بمرض السكري ، وهو مرض عضال يمكن أن يؤدي إلى العمى والفشل الكلوي وأمراض القلب وغيرها من الوهن الشديد.
الفئران على اليسار: أثناء الصيام ، يقوم مفتاح CREB / TORC2 بتشغيل إنتاج الجلوكوز في الكبد. جعل باحثو Salk هذه العملية مرئية بمساعدة luciferase ، الذي ينتج عادةً
توهج ذيل اليراع ولكن في هذه الحالة يضيء كبد الفئران التي تنتج الجلوكوز بنشاط. الفئران على اليمين: استجابة للتغذية ، تنتج الفئران الأنسولين الذي يوقف إنتاج الجلوكوز في الكبد.
الصورة: بإذن من الدكتور رينو دينتين ، معهد سالك للدراسات البيولوجية
تبدأ المشكلة خلال عملية استحداث السكر - وهي عملية يتم من خلالها إنتاج سكر الدم في الكبد ، كما يوضح مارك مونميني، دكتوراه ، أستاذ في مختبرات مؤسسة كلايتون لبيولوجيا الببتيد ، الذي قاد الدراسة. أثناء الصيام ، تحافظ عملية استحداث السكر على مستويات السكر في الدم عن طريق زيادة إنتاج الجلوكوز. بعد تناول الوجبة ، عادةً ما يخفض هرمون الأنسولين عملية تكوين السكر مما يضمن عدم ارتفاع مستويات السكر في الدم بشكل كبير. يقول مونميني: "لكن في الأشخاص الذين يعانون من مقاومة الأنسولين ، ترتفع مستويات السكر في الدم لأن عملية استحداث السكر تستمر عندما لا تكون كذلك ، مما يزيد من خطر الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني".
قبل عشرين عامًا ، اكتشف مونميني مفتاحًا استقلابيًا ، وهو بروتين يسمى CREB يستجيب للإشارات الفسيولوجية المختلفة عن طريق تشغيل وإيقاف شبكات الجينات المختلفة في الجسم. خلال فترات الصيام التي ينخفض فيها مخزون السكر في الدم ، على سبيل المثال ، يُشغل CREB عملية تكوين الغلوسين في الكبد. في الآونة الأخيرة ، حدد فريق Montminy المكون الأساسي الثاني لمفتاح CREB ، وهو بروتين يسمى TORC2 ، والذي يرتبط بـ CREB ويمكّن التبديل من العمل.
بينما أثبت الباحثون أن TORC2 ضروري لإنتاج السكر أثناء الصيام ، كانوا مهتمين بشدة بفهم دور البروتين أثناء الرضاعة. قد تدلهم هذه المعرفة على أسباب مقاومة الأنسولين.
لمعرفة كيفية تأثير التغذية والأنسولين على TORC2 ، قام الباحثون ، بقيادة زملاء ما بعد الدكتوراه Renaud Dentin و Yi Liu ، بإدخال جين لوسيفيراز في فئران المختبر ، والذي ينتج توهج ذيول اليراع. لقد قاموا بتزوير الجين بطريقة لا يمكن تشغيلها إلا في الكبد عن طريق مفتاح CREB / TORC2. عندما تم تشغيل الجين ، تسبب إنزيم لوسيفيراز في إضاءة الكبد. باستخدام كاميرا حساسة ، يمكن الكشف عن الضوء - وهو مقياس مباشر لنشاط CREB / TORC2 - وقياسه من خارج الفئران الحية. باستخدام التقنيات البيوكيميائية والوراثية لتغيير مستويات الجزيئات المختلفة في المسار ، بما في ذلك الأنسولين و TORC2 ، قام الباحثون بقياس تأثير هذه التغييرات على كمية الضوء المنبعث من الكبد.
كشفت التجارب أن ارتفاع الأنسولين أثناء الرضاعة أدى إلى إيقاف تشغيل مفتاح CREB / TORC2. قام الأنسولين أولاً بتنشيط إنزيم الكبد المسمى SIK2 ، والذي بدوره أدى إلى تعطيل TORC2 عن طريق وضع علامة عليه كيميائيًا بمجموعة الفوسفات. تسببت مجموعة الفوسفات الإضافية في ترك TORC2 لنواة الخلية حيث يلزم تشغيل الجينات. اكتشف الباحثون أنه بمجرد مغادرة البروتين للنواة ، تم تدميره بواسطة آلية تحلل البروتين في الخلية أو البروتيازوم.
"أنت بحاجة إلى تعديل TORC2 عن طريق الفسفرة أثناء التغذية. إذا لم تفعل ذلك ، فسيظل برنامج استخلاص الجلوكوز بكامله قيد التشغيل ، وسترتفع مستويات الجلوكوز ، "يقول مونميني. ويؤكد أن فهم هذه الأدوار الرئيسية لـ TORC2 و SIK2 يشير إلى إمكاناتهما كأهداف للأدوية لوقف المد المرتفع لسكر الدم الصائم.
لكن الفئران المتوهجة قد تفعل يومًا ما أكثر من مجرد إلقاء الضوء على العلاقة بين التغذية والصيام ومفتاح CREB / TORC2. يقول مونميني: "نظرًا لأن فئران اللوسيفيراز تقدم نظرة مباشرة على استقلاب الجلوكوز في الكبد ، فقد يكون أسلوب التصوير هذا مفيدًا في تقييم الأدوية المحتملة لعلاج مرض السكري من النوع الثاني".
يشمل الباحثون الذين ساهموا أيضًا في الدراسة باحثي ما بعد الدكتوراه سوزان هيدريك ، دكتوراه ، توماس فارغاس ، دكتوراه ، وطالب دراسات عليا خوسيه هيريديا ، في مختبرات مؤسسة كلايتون لبيولوجيا الببتيد في معهد سالك ، سونغ هوي كو ، دكتوراه. دكتوراه ، باحث سابق لما بعد الدكتوراه في مختبر مونميني والآن في كلية الطب بجامعة سونجكيونكوان في كوريا ، والبروفيسور جون ييتس الثالث ، دكتوراه ، في معهد سكريبس للأبحاث في لا جولا ، كاليفورنيا.
معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا ، كاليفورنيا ، هو منظمة مستقلة غير ربحية مكرسة للاكتشافات الأساسية في علوم الحياة ، وتحسين صحة الإنسان وتدريب الأجيال القادمة من الباحثين. افتتح جوناس سالك ، دكتوراه في الطب ، الذي قضى لقاح شلل الأطفال على مرض شلل الأطفال المسبب للشلل في عام 1955 ، المعهد في عام 1965 بهدية أرض من مدينة سان دييغو وبدعم مالي من مسيرة الدايمز.
مكتب الاتصالات
هاتف: (858) 453-4100
اضغط@salk.edu
