Neues Angriffsziel für Autoimmunerkrankungen könnte Therapien mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen

Neues Angriffsziel für Autoimmunerkrankungen könnte Therapien mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen

Salk-Wissenschaftler finden heraus, wie sich entzündliche Moleküle im Mausmodell für Multiple Sklerose blockieren lassen

LA JOLLA – Ihr Immunsystem ist bereit für den Kampf gegen Bakterien, Viren, Pilze und sogar Krebs. Aber im Falle einer Autoimmunerkrankung verwandeln die Superkräfte des Immunsystems es in einen Superschurken. Jetzt haben Wissenschaftler des Salk Institute eine Möglichkeit entdeckt, bestimmte Zellen des Immunsystems daran zu hindern, versehentlich den Körper anzugreifen. Ihre Ergebnisse wurden in der Woche vom 26. August 2019 in der Zeitschrift veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciencesschlagen einen neuen Weg vor, um auf Th17-Helfer-T-Zellen abzuzielen, eine Art Immunzelle, die Interleukin 17 produziert, ein Molekül, von dem bekannt ist, dass es die Ursache von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Psoriasis ist. Frühere Bemühungen, auf Th17-Helfer-T-Zellen abzuzielen, hatten nur begrenzten Erfolg.

„Bei einer Autoimmunerkrankung richtet das Immunsystem seine Waffen gegen sich selbst“, sagt außerordentlicher Professor Ye Zheng, vom NOMIS-Zentrum für Immunbiologie und mikrobielle Pathogenese in Salk und Co-Hauptautor der Studie.

„Autoimmunerkrankungen betreffen etwa 1 von 30 Menschen. Diese Forschung öffnet die Tür zur Behandlung dieser Patienten, ohne schädliche Nebenwirkungen auszulösen“, sagt Co-Senior-Autor und Direktor des Genexpressionslabors von Salk Ronald Evans, Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie und Forscher bei Howard Hughes Medical.

Das Forscherteam, darunter Erstautorin Christina Chang, untersuchte anhand eines Mausmodells für Multiple Sklerose die Überproduktion von Interleukin 17 in Th17-Helfer-T-Zellen. Diese Immunzellen arbeiten normalerweise daran, Infektionen zu heilen, wobei Interleukin 17 ein Entzündungssignal sendet, um die Immunantwort auszulösen. Manchmal werden die Immunzellen jedoch hyperaktiv und beginnen, zu viel Interleukin 17 zu produzieren, wodurch umliegendes Gewebe geschädigt wird und der Prozess der Autoimmunerkrankung in Gang gesetzt wird.

Medikamentöse Behandlungen können die Produktion von Interleukin 17 verlangsamen, wirken aber auch als starke Immunsuppressiva und blockieren die allgemeine Fähigkeit des Körpers, Infektionen zu bekämpfen. Für die neue Studie fragten sich die Salk-Wissenschaftler, ob es eine Möglichkeit gibt, nur die Produktion von Interleukin 17 zu blockieren, ohne die Funktion des Immunsystems zu beeinträchtigen.

Das Team entdeckte eine Möglichkeit, ein Molekül namens REV-ERB zu verwenden, um die Produktion von Interleukin 17 zu unterdrücken. REV-ERB bindet an eine Stelle auf den Th17-Helfer-T-Zellen, die normalerweise von einem Molekül namens ROR besetzt ist, das für die Interleukin-17-Produktion verantwortlich ist. Durch die Übernahme des gleichen Bindungsortes konkurriert REV-ERB mit ROR. „ROR ist ein Gaspedal, das diese T-Helferzellen antreibt, aber REV-ERB ist wie die Bremse“, sagt Zheng.

Anschließend zeigten die Forscher, dass sie REV-ERB chemisch aktivieren und den Beginn und das Fortschreiten der Symptome der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis, dem Mausmodell der Multiplen Sklerose, verzögern konnten.

Es bedarf weiterer Arbeit, aber die Wissenschaftler sagen, dass die gezielte Ausrichtung auf diesen speziellen Weg eine Möglichkeit bietet, die Interleukin-17-Expression einzudämmen, ohne den Rest des Immunsystems zu beeinträchtigen.

„Es ist ein frühes Stadium, aber es ist auf jeden Fall ermutigend“, fügt Michael Downes, Co-Autor der Studie und leitender Wissenschaftler im Genexpressionslabor von Salk, hinzu.

Zukünftig planen die Wissenschaftler, die Rolle von REV-ERB in Modellen für rheumatoide Arthritis und Psoriasis zu untersuchen.

Weitere Autoren waren Xuan Zhao, Yuqiong Liang, Han Cho, Mathias Leblanc, Annette R. Atkins und Ruth T. Yu aus Salk, Chin-San Loo, Sagar P. Bapat aus Salk und der University of California, San Diego; Laura A. Solt und Theodore M. Kamenecka von Scripps Research; und Thomas P. Burris von der Washington University School of Medicine und dem St. Louis College of Pharmacy.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (DK096828, T32 GM007198, HL088093, HL105278, AI107027, OD023689, P42ES010337), dem HA and Mary K. Chapman Charitable Trust, der Albert G. and Olive H. Schlink Foundation und der Leona finanziert M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust (Zuschuss #2017PG-MED001), Ipsen/Biomeasure, Fondation Leducq, die NOMIS Foundation, die Rita Allen Foundation und die National Multiple Sclerosis Society (RG4978-A-2). Diese Arbeit wurde auch von den vom National Cancer Institute finanzierten Kerneinrichtungen des Salk Institute Cancer Center (CA014195) unterstützt.

DOI: X