Kartierung der normalen Brustentwicklung, um Krebs besser zu verstehen

Kartierung der normalen Brustentwicklung, um Krebs besser zu verstehen

Salk-Wissenschaftler profilieren jede Zelle im sich entwickelnden Brustgewebe und erstellen eine Webdatenbank zur Unterstützung der Forschung

LA JOLLA – Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten und einige Formen zählen zu den am schwierigsten zu behandelnden. Die verschiedenen Arten und die Beteiligung vieler verschiedener Zellen erschweren die gezielte Bekämpfung solcher Tumoren. Nun haben Forscher des Salk Institute mithilfe modernster Technologie ein Profil jeder Zelle während der normalen Brustentwicklung erstellt, um zu verstehen, was bei Krebs schiefläuft.

Die Ergebnisse des Teams, veröffentlicht in Cell Reports am 8. Oktober 2019 und geteilt in a kostenlose Online-Ressource, legen den Grundstein für das Verständnis der normalen Brustentwicklung und können zu neuen Strategien zur Tumorbekämpfung führen.

„Um zu verstehen, was bei Brustkrebs schiefläuft, müssen wir zunächst verstehen, wie die normale Entwicklung abläuft“, sagt er Geoffrey Wahl, Professor am Gene Expression Laboratory und leitender Autor des Artikels. „Diese Studie stellt einen großen Schritt in diese Richtung dar, da wir in der Lage waren, jede Zelle während der Brustentwicklung zu profilieren. Wir gehen davon aus, dass diese Informationen eine wertvolle Ressource zur Hypothesenbildung für die Milchdrüsengemeinschaft sein werden.“

Reifes Brustgewebe enthält zwei Hauptzelltypen, die häufig an Brustkrebs beteiligt sind: Luminalzellen und Basalzellen. Luminalzellen kleiden die Milchgänge aus und produzieren Milch, während sich die umgebenden Basalzellen zusammenziehen, um die Milch aus den Milchgängen zu drücken. Die Wissenschaftler interessierten sich dafür, was die molekularen Veränderungen antreibt, die bestimmen, wie sich Stammzellen während der Entwicklung auf diese Art von Zellen spezialisieren. Sie untersuchten insbesondere, wie sich die DNA-Verpackung innerhalb der Zelle – Chromatin genannt – verändert, damit bestimmte Gene zugänglich oder unzugänglich werden und so die Genexpression und die Entwicklung dieser Zellen beeinflussen.

„Wir wollten eine molekulare Karte dieser sich entwickelnden Brustzellen erhalten, um besser zu verstehen, wie Brustgewebe während der Entwicklung gebildet und im Erwachsenenalter erhalten wird“, sagt Christopher Dravis, wissenschaftlicher Mitarbeiter und Co-Erstautor der Arbeit.

„Durch die Untersuchung der Unterschiede in der Zugänglichkeit von Chromatin wollten wir verstehen, welche Regionen des Genoms die Transkription beeinflussen, den Prozess, der die Herstellung von RNA aus DNA beinhaltet, und wie sich dies auf die Zellentwicklung auswirkt“, fügt Zhibo Ma, Postdoktorand und Co-Erstautor von, hinzu das Papier.

Dazu verglichen die Forscher Brustgewebe von Mäusen im Erwachsenenalter und in der späten pränatalen Entwicklung. Sie nutzten eine Einzelzell-Profiling-Technik, um die jungen Zellen basierend auf der Zugänglichkeit des Chromatins in Gruppen mit basalen und luminalen Merkmalen zu unterteilen. Überraschenderweise stellte das Team fest, dass jede Zelle bereits kurz vor der Geburt darauf vorbereitet war, entweder eine Basalzelle oder eine Lumenzelle zu werden. Dies deutet darauf hin, dass die Zellen bald nach der Geburt schnell die Fähigkeit erlangen, sich in jeden Zelltyp umzuwandeln, wobei entsprechende Veränderungen in der Zugänglichkeit des Chromatins und molekulare Hinweise die Anweisungen liefern. Die abnormale Veränderung dieser Prozesse kann später zur Tumorentwicklung führen. Das Team analysierte weiterhin eine Vielzahl von Merkmalen jeder sich entwickelnden Zelle mithilfe von Bioinformatik und fortschrittlichem maschinellem Lernen, um ein komplexes Bild der Brustentwicklung und -reifung zu zeichnen.

Die Salk-Wissenschaftler haben ihre Ergebnisse in eine kostenlose Online-Datenbank integriert, auf die andere Forscher bereits häufig zugreifen, in der Hoffnung, Studien über Zellwachstum, Genregulation und andere Faktoren über mehrere Zelltypen und Entwicklungsstadien hinweg zu unterstützen. Die Autoren glauben, dass die Datenbank – die unter anderem einen Vergleich zwischen der Zugänglichkeit von Chromatin und der Genexpression während der normalen Brustentwicklung ermöglicht – zur Entwicklung neuer Theorien darüber verwendet werden könnte, wie Brustzellen in die Irre gehen und sich in Krebs verwandeln.

„Mein Ziel war es immer, Menschen mit Krebs zu helfen, und durch die möglichst breite und schnelle Verbreitung der Forschung hoffen wir, den Forschungsfortschritt und die Therapieentwicklung zu beschleunigen“, sagt Wahl, Inhaberin des Daniel and Martina Lewis-Lehrstuhls. „Diese Studie hat uns einen konkreten Weg zum Verständnis der Schritte der Brustentwicklung geliefert und eine Komplexität offenbart, die mit den meisten anderen Methoden nicht erkennbar war. Wir freuen uns, dies mit der breiteren Forschungsgemeinschaft zu teilen.“

In Zukunft planen die Autoren, Daten aus weiteren Entwicklungszeitpunkten hinzuzufügen, um die Datenbank darüber, wie Krebs entsteht, weiter auszubauen und hoffentlich zu wirksameren Therapien zu führen.

Weitere Autoren waren Chi-Yeh Chung, Gidsela Luna und Rajshekhar R. Giraddi von Salk sowie Sebastian Preissl, Olivier Poirion, Xiaomeng Hou und Bing Ren von der UC San Diego.

Die Arbeit wurde vom Cancer Center Core Grant (5 P30CA014195), den National Institutes of Health/National Cancer Institute (R35CA197687 und CA174430), der Susan G. Komen Foundation (SAC110036) und dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust finanziert (2012-PG-MED002), der Breast Cancer Research Foundation (BCRF), der Freeberg Foundation, der Copley Foundation, der William H. Isacoff MD Research Foundation for Gastrointestinal Cancer und dem Ludwig Institute for Cancer Research.

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08