Multifunktionales Protein trägt zur Entwicklung von Blutzellen bei

Multifunktionales Protein trägt zur Entwicklung von Blutzellen bei

LA JOLLA – Wie ein Schauspieler, der sowohl in der Komödie als auch im Drama glänzt, können Proteine ​​auch mehrere Rollen spielen. Durch die Entdeckung dieser vielfältigen Talente können Forscher mehr über das Innenleben von Zellen erfahren. Es kann auch zu neuen Entdeckungen über die Evolution und die Art und Weise führen, wie Proteine ​​über Hunderte von Millionen Jahren hinweg in verschiedenen Arten konserviert wurden.

In einer neuen Entdeckung hat ein Forscherteam des Salk Institute in Mauszellen eine bisher unbekannte Aufgabe für ein Protein namens nup98 entdeckt. Sie fanden heraus, dass es nicht nur dabei hilft, die Bewegung von Molekülen in und aus dem Zellkern zu kontrollieren, sondern auch dabei hilft, die Entwicklung von Blutzellen zu steuern, wodurch unreife Blutstammzellen in die Lage versetzt werden, sich in viele spezialisierte reife Zelltypen zu differenzieren. Darüber hinaus entdeckten sie den Mechanismus, durch den dieser Differenzierungsprozess – wenn er gestört wird – zur Entstehung bestimmter Arten von Leukämie beitragen kann. Die Ergebnisse werden veröffentlicht in Gene & Entwicklung.

„Diese Forschung war wirklich eine Meisterleistung“, sagt er Martin Heißer, Chief Science Officer von Salk und leitender Autor der Studie. „Tobias Franks, mein damaliger Postdoktorand und Erstautor der Arbeit, verwendete einen Ansatz, der Genomik, Proteomik und Zellbiologie kombinierte. Dieses Modell war nicht einfach zu studieren und er entwickelte im Labor einige sehr clevere Techniken, um diese Fragen zu beantworten.“

Seit Jahren konzentriert sich Hetzers Labor auf eine Klasse von Proteinen namens Nukleoporine (kurz Nups), die Teil des Kernporenkomplexes sind. Dieser Komplex reguliert den Verkehr zwischen dem Zellkern, in dem sich das genetische Material befindet, und dem Zytoplasma, das andere Zellstrukturen enthält. In der Familie der Nukleoporine gibt es etwa 30 Proteine, die neben der Bildung der Kernpore eine Reihe unterschiedlicher Funktionen erfüllen. Von mehreren von ihnen ist bekannt, dass sie als Transkriptionsfaktoren fungieren: Das heißt, sie helfen zu regulieren, wann und wie Gene in Proteine ​​übersetzt werden.

Die Erkenntnis, dass nup98 über diese zusätzliche Funktion verfügt, war nicht ganz unerwartet. Frühere Untersuchungen aus Hetzers Labor hatten ergeben, dass es eine Rolle bei der Genregulation in anderen Zelltypen spielt. Das Team wusste jedoch nichts über seine Funktion in hämatopoetischen (Blut-)Zellen.

Darüber hinaus war bisher nicht bekannt, wie nup98 die Transkription reguliert. Die Forscher fanden heraus, dass es über eine Verbindung mit einem Proteinkomplex namens Wdr82-Set1/COMPASS wirkt, der Teil der epigenetischen Maschinerie der Zelle ist. „Dieser epigenetische Prozess hilft zu kontrollieren, wann Gene in Proteine ​​transkribiert werden und wann die Transkription blockiert wird“, sagt Hetzer, der auch den Lehrstuhl der Jesse and Caryl Phillips Foundation innehat.

Ein weiterer Unterschied zu dieser Studie besteht darin, dass sie an Mauszellen und nicht an einfacheren Modellorganismen wie Hefe und Fruchtfliegen durchgeführt wurde. „Dies ist der erste mechanistische Einblick in die Funktionsweise eines dieser Nup-Proteine ​​bei Säugetieren“, fügt Hetzer hinzu. „Wir haben hier nur die Oberfläche berührt, indem wir aufgedeckt haben, wie dieser evolutionär konservierte Mechanismus in Säugetierzellen funktioniert.“ Zukünftige Arbeiten in seinem Labor werden die Untersuchung von nup98 auf Primaten und Menschen ausweiten.

Während Hetzer keine unmittelbaren Pläne hat, ihre Erkenntnisse als Möglichkeit für die Entwicklung von Leukämie-Medikamenten weiterzuverfolgen, sagt er, es sei wahrscheinlich, dass andere diesen Aspekt der Forschung aufgreifen könnten. Eine Störung des Zelldifferenzierungsprozesses, die zu Leukämie führt, ist die Folge einer einzelnen Genfusion, bei der zwei Teile von Chromosomen, die nicht aufeinander einwirken sollen, miteinander verbunden werden. Er sagt, dass sich Krebserkrankungen, die durch eine einzelne genetische Veränderung wie diese verursacht werden, als leichter mit Medikamenten zu bekämpfen erwiesen haben als Krebserkrankungen, die durch mehrere genetische Veränderungen verursacht werden.

Die anderen Autoren waren Asako McCloskey, Maxim Shokirev, Chris Benner und Annie Rathore von Salk. Benner ist außerdem mit der University of California, San Diego verbunden.

Diese Arbeit wurde von der Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility des Salk Institute, den National Institutes of Health/National Cancer Institute und dem Helmsley Trust finanziert.