28 de Octubre de 2005
La Jolla, CA – El aumento de la actividad de dos enzimas mejor conocidas por su papel en el metabolismo del estrés oxidativo convierte a los ratones normalmente relajados en 'Nervous Nellies', según una investigación realizada en el Salk Institute for Biological Studies y reportada en la primera edición en línea de Nature .
La sobreexpresión local de glioxalasa 1 o glutatión reductasa 1 en cerebros de ratones aumentó significativamente la ansiedad en ratones generalmente relajados e hizo que los ratones ya nerviosos se sintieran aún más ansiosos. La inhibición de la glioxalasa 1 tuvo el efecto contrario.
"Actualmente, se sabe muy poco acerca de los genes que predisponen a la enfermedad psiquiátrica", dice el primer autor Iiris Hovatta, quien era un investigador postdoctoral en el Laboratorio de Genética de Salk cuando se realizó la investigación. "Todos los 17 genes que identificamos son muy buenos candidatos para los trastornos de ansiedad humana y la mayoría de ellos nunca antes se habían asociado con el comportamiento relacionado con la ansiedad", agrega.
“Este es un estudio muy emocionante en el que podemos interferir genéticamente con el resultado del comportamiento, enfatizando el cableado genético de ciertos rasgos”, dice Inder Verma, profesor en el Laboratorio de Genética del Instituto Salk.
De los 17 candidatos, los investigadores se centraron en los más prometedores, la glioxalasa 1 y la glutatión reductasa 1, ya que ambas enzimas pertenecían a la misma ruta metabólica. Además, un estudio realizado por científicos turcos encontró niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo en pacientes con trastornos de ansiedad severos. “Podría ser que el metabolismo del estrés oxidativo y los niveles de ansiedad estén relacionados, aunque no conocemos el mecanismo exacto en este momento”, dice Hovatta.
Al igual que otros rasgos psiquiátricos complejos, el miedo y la ansiedad están influenciados por muchos genes. No existe un solo gen del "miedo" que permita que la ansiedad se salga de control cuando se altera la regulación del gen, lo que dificulta la identificación de las raíces genéticas de los trastornos de ansiedad.
Para su estudio, los científicos se basaron en cepas de ratones endogámicos que difieren considerablemente en sus niveles naturales de ansiedad. Al igual que en los humanos que sufren trastornos de ansiedad, las imágenes y los sonidos de entornos desconocidos pueden desencadenar el pánico en ratones con disposiciones ansiosas, lo que hace que se congelen en su lugar. A diferencia de sus contemporáneos más relajados, los ratones naturalmente nerviosos no son exploradores y pueden parecer desconfiados de los espacios abiertos.
En lugar de estudiar genes individuales, los investigadores evaluaron simultáneamente los patrones de actividad de unos 10,000 genes en regiones específicas del cerebro con la ayuda de microarreglos. Este extenso escaneo permitió a los investigadores identificar múltiples genes cuyos niveles de expresión diferían en ratones relajados y propensos a la ansiedad.
Para aumentar la especificidad de su análisis de micromatrices, observaron solo áreas específicas del cerebro que se ha demostrado que desempeñan un papel en la ansiedad y el miedo (la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal, la corteza cingulada, el hipocampo, el hipotálamo, la región periacueductal central). glándula gris y pituitaria).
"Nos sorprendió mucho, ya que de todo el genoma, solo 17 genes se correlacionaron sólidamente con los niveles de ansiedad en muchas cepas diferentes", dice Carrolee Barlow, autora principal del estudio y profesora adjunta en el Laboratorio de Genética. “Casi la mitad de ellos eran enzimas y no neurotransmisores como cabría esperar”.
En el pasado, los científicos intentaron correlacionar enfermedades psiquiátricas complejas con diferentes formas de los genes que controlan los neurotransmisores, los mensajeros químicos que las células cerebrales usan para enviar señales salientes a las células vecinas y sus receptores, aunque con un éxito limitado. “Es por eso que elegimos un enfoque imparcial que no nos limitó a los neurotransmisores”, explica Barlow.
Ahora, Hovatta quiere averiguar qué relevancia, si es que tiene alguna, tienen los genes identificados para los trastornos de ansiedad humanos. “Es realmente emocionante estudiar la neurobiología de la ansiedad en ratones y comprender los mecanismos moleculares detrás de la regulación del comportamiento, pero lo que más me interesa es tratar de encontrar genes que predispongan a los humanos a los trastornos de ansiedad y quizás en el futuro tratar de desarrollarlos mejor. prácticas de tratamiento. Todavía estamos lejos de eso”, advierte, “pero es el objetivo a largo plazo del proyecto”.
Los investigadores que contribuyen al estudio incluyen a la primera autora Iiris Hovatta, anteriormente en el Instituto Salk, ahora en el Instituto Nacional de Salud Pública en Helsinki, Finlandia, los asistentes de investigación Richard S. Tennant y Robert Helton, los investigadores Robert A. Marr y Oded Singer, ambos en el Laboratorio de Genética en el Instituto Salk, Jeffrey M. Redwine en Neurome Inc., Julie A. Ellison, anteriormente en Salk, ahora en Helix Medical Communications, Eric E. Schadt en Rosetta Inpharmatics LLC, Inder Verma, profesor en el Laboratorio de Genética en el Instituto Salk, David J. Lockhart, co-investigador principal y académico visitante en el Instituto Salk, y Carrolee Barlow, en Braincells Inc.
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