Descubierta molécula faltante en línea de producción química

Descubierta molécula faltante en línea de producción química

Los científicos de Salk han descubierto un paso que falta en cómo las células producen una clase de compuestos que incluyen fármacos y moléculas de sabor comercialmente importantes.

LA JOLLA, CA—Se necesitan docenas de reacciones químicas para que una célula produzca isoprenoides, una clase diversa de moléculas que se encuentran en todo tipo de organismo vivo. El colesterol, por ejemplo, un componente importante de las membranas de las células, es un gran químico isoprenoide. La molécula que le da a las naranjas su olor y sabor cítrico es un isoprenoide, al igual que la artemisinina, un fármaco antipalúdico natural.

Ahora, los investigadores del Instituto Salk han descubierto un paso que falta en la cadena de reacciones que algunas células utilizan para producir isoprenoides. Sus hallazgos, publicados el 10 de diciembre de 2013, en ELIFE, no son solo un avance en la ciencia básica, sino que tienen implicaciones inmediatas sobre cómo se producen los isoprenoides para uso comercial, dice jose noel, profesor y director de Salk's Centro Jack H. Skirball de Biología Química y Proteómica y un investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

"Resulta que no todos los organismos fabrican estos productos tan importantes de la forma en que pensábamos que lo hacían", dice Noel, titular de la cátedra Arthur y Julie Woodrow de Salk y autor principal del nuevo artículo.

Todos los isoprenoides más grandes se derivan de una molécula de bloque de construcción común llamada difosfato de isopentenilo (IPP), que se puede producir a través de dos vías químicas. Las células animales usan la vía del mevalonato para producir IPP, muchas células bacterianas usan una vía denominada DXP y las células vegetales usan ambas. Pero los científicos se han esforzado por comprender cómo las arqueobacterias y algunas bacterias producen IPP. Si bien muchos de estos organismos carecen de proteínas que son clave para la vía DXP, también les faltan las proteínas que realizan dos pasos finales de la vía del mevalonato. Normalmente, estos pasos de producción implican primero agregar fosfato a la molécula intermedia y luego eliminar un átomo de carbono.

En 2006, un equipo de científicos descubrió que algunas bacterias tenían una enzima llamada isopentenil fosfato quinasa (IPK), que podía agregar fosfato a la molécula precursora solo si ya se había eliminado el carbono, lo que sugiere que estos dos pasos de la vía podrían revertirse. —primero, se elimina un carbono, luego se agrega un fosfato, y no al revés. Pero no se había encontrado una proteína que pudiera eliminar el carbono, llamada descarboxilasa, para probar que existía el final de la vía alternativa.

“Decidimos emprender lo que algunos llamarían una expedición de pesca”, dice Noel. “Usamos la bioinformática para encontrar todos los organismos con la enzima IPK; sospechando que todos estos también tendrían la descarboxilasa que buscábamos”.

El enfoque funcionó: en un tipo inusual de bacteria que vive en aguas termales, Noel y sus colegas identificaron una descarboxilasa que funciona junto con IPK. Primero, la descarboxilasa elimina el carbono y luego IPK agrega un fosfato; el proceso, que invierte los dos últimos pasos de la vía clásica del mevalonato, aún termina en IPP. Sorprendentemente, la descarboxilasa fue una que se había identificado en el pasado, pero los investigadores asumieron que funcionaba en la versión clásica de la vía del mevalonato: eliminando un carbono solo después de que se había agregado fosfato. El equipo de Noel demostró que la proteína, sin embargo, solo funcionaba con el final alternativo de la vía del mevalonato.

“Los organismos no siempre hacen lo que creemos que hacen”, dice Noel. "Y ahora que hemos descubierto esta descarboxilasa, nosotros y muchos otros laboratorios podemos comenzar a observar con más detalle todos estos organismos y descubrir cuáles tienen arrugas inesperadas en esta vía".

Para las empresas que producen isoprenoides, como fuente de fármacos, aromas y moléculas de sabor, el descubrimiento proporciona una nueva vía química potencial para fabricar sus productos. “Ahora, tanto la descarboxilasa como la IPK se pueden poner en organismos que están diseñados para producir una molécula de interés”, dice Noel. "Puede ser que podamos construir un organismo con las vías convencionales y alternativas".

Se desconoce si tener ambas vías funcionando a la vez podría impulsar la producción, pero el equipo de Noel lo está investigando actualmente. También están investigando más a fondo el papel de IPK en las células vegetales. Los científicos descubrieron que muchas plantas no solo tienen todas las enzimas de la vía clásica del mevalonato, sino que también tienen una copia de IPK. Noel cree que el IPK puede actuar como un punto de control para regular la producción de IPP.

“Desde el punto de vista de la curiosidad, estamos aprendiendo algo nuevo sobre biología al observar estos sistemas”, dice. “Pero este también es un caso en el que estos hallazgos se pueden trasladar inmediatamente a la industria debido al valor económico de estos productos químicos”.

Otros investigadores del artículo fueron Nikki Dellas, Suzanne Thomas y Gerard Manning del Instituto Salk de Estudios Biológicos.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de la Instituto Médico Howard Hughes, Fundación Nacional de Ciencias y Los Institutos Nacionales de Salud.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.