30 de Abril de 2002
La Jolla, CA – Un equipo dirigido por científicos de Salk ha identificado el vínculo probable entre el medicamento contra el cáncer de mama Herceptin y la insuficiencia cardíaca, uno de sus efectos secundarios comunes. Los resultados también pueden explicar por qué un régimen de combinación de medicamentos común que incluye Herceptin es particularmente tóxico.
Herceptin se dirige a la proteína Her 2 (para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), que es demasiado abundante en algunas células de cáncer de mama. El nuevo estudio muestra que la versión de ratón de Her 2, llamada erbB2 (para el virus B2 de la blastosis eritrocítica) es necesaria para el funcionamiento adecuado de las células del corazón.
"Era posible que Herceptin desencadenara el mal funcionamiento cardíaco por una serie de mecanismos, pero ahora parece ser que la acción directa del fármaco sobre erbB2 es la culpable", dijo. Kuo Fen Lee, profesor asociado de Salk y autor principal del estudio que aparece en Nature Medicine de hoy.
Lee agregó que debería ser posible diseñar nuevas generaciones de medicamentos que mejorarían los efectos nocivos de Herceptin sobre la función cardíaca.
"Para hacer eso, necesitamos saber más sobre el papel de erbB2 tanto en el cáncer como en las células del corazón", dijo.
En el estudio, los investigadores del laboratorio de Lee diseñaron ratones que dejarían de producir erbB2 de forma selectiva en el tejido cardíaco. Esto fue necesario porque un trabajo anterior había demostrado que los ratones "knockout" que carecían por completo de erbB2 no llegarían a término debido a una miríada de defectos de desarrollo.
"Para observar animales completamente desarrollados, que se parecerían más a los pacientes, configuramos el gen erbB2 para que se apagara después del nacimiento, y solo en el corazón", dijo Steve Crone, estudiante graduado en el laboratorio de Lee. y coautor principal del estudio.
Los corazones de los ratones, examinados entre uno y seis meses de edad, mostraron signos claros de miocardiopatía similares a los observados en la disfunción cardíaca relacionada con Herceptin.
"El corazón agrandado y la contracción alterada de estos ratones mutantes erbB2 apuntan a un papel cardioprotector insospechado de la proteína secretada, la neuregulina, que estimula este receptor", dijo el coautor Ken Chien, director del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de California. , San Diego (UCSD) y profesor adjunto de Salk.
“Este modelo de ratón nos ayudará a identificar nuevos mecanismos para proteger a los pacientes de la miocardiopatía por Herceptin y, por lo tanto, permitir un uso más agresivo y temprano de Herceptin para una amplia gama de cánceres humanos”.
Otras mediciones fisiológicas también indicaron una función cardíaca comprometida en los ratones. Los cardiomiocitos, las células musculares responsables de bombear sangre a través del corazón, eran menos elásticos de lo normal y, por lo tanto, menos efectivos en la contracción y relajación necesarias para mantener los latidos del corazón.
Además, los ratones mutantes erbB2 eran más susceptibles que sus contrapartes normales al estrés. Eran menos capaces de recuperarse del estrechamiento de la aorta, la arteria principal del corazón, lo que resulta en presión arterial alta.
Casi todas las mujeres que toman Herceptin también reciben o han recibido otros medicamentos contra el cáncer, en particular antraciclinas. Debido a que el tratamiento simultáneo con Herceptin/antraciclina aumenta la disfunción cardíaca en los pacientes, Lee y sus colegas examinaron los efectos de las antraciclinas en los ratones mutantes erbB2.
Descubrieron que los cardiomiocitos de los ratones eran mucho más sensibles a la adriamicina, una antraciclina de uso común, a niveles de fármaco similares a los de los pacientes en tratamiento.
“Por lo tanto, parece que la pérdida de la función erbB2 causada por Herceptin hace que el músculo cardíaco sea más susceptible a la toxicidad de las antraciclinas”, dijo Lee.
“Estos resultados sugieren que puede ser apropiado examinar agentes quimioterapéuticos alternativos en combinación con Herceptin, para evitar el aumento del riesgo de enfermedad cardiaca asociado con la terapia combinada de Herceptin/antraciclina”.
Aunque parece que la miocardiopatía relacionada con Herceptin está directamente relacionada con el mecanismo anticancerígeno del fármaco, debería ser posible diseñar estrategias para contrarrestar el peligroso efecto secundario.
“Si pudiéramos desarrollar agentes que puedan estimular el corazón, en particular la contractilidad de los cardiomiocitos, entonces podrían permitirle usar Herceptin de manera agresiva mientras protege el corazón”, dijo Lee.
Los esfuerzos en los laboratorios de Lee y Chien se están centrando en este enfoque.
La prevención de los efectos secundarios adversos de Herceptin en el corazón permitiría un uso más generalizado de Herceptin para el tratamiento de otras formas de cáncer que frecuentemente tienen una gran cantidad de erbB2, como el cáncer de próstata, pulmón y ovario.
El coautor principal, You-Yang Zhao, es becario postdoctoral en el laboratorio de Chien en UCSD. Otros autores incluyen a Yusu Gu, Susumu Minamisawa, Yang Liu, Kirk Peterson, Ju Chen y John Ross en UCSD; Ronald Kahn en la Facultad de Medicina de Harvard; y Gianluigi Condorelli de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia, Pensilvania. El estudio, titulado "ErbB2 es esencial en la prevención de la miocardiopatía dilatada", fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Genentech, Inc. y la Fundación Jean Le Ducq. Chien tiene una cátedra subvencionada por la American Heart Association. Crane es miembro predoctoral de Markey y miembro de la Fundación Chapman. Lee es un becario Pew.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos, ubicado en La Jolla, California, es una institución independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud y las condiciones humanas, y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. El Instituto fue fundado en 1960 por Jonas Salk, MD, con una donación de un terreno de la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes Birth Defects Foundation.
Oficina de Comunicaciones
Tel: (858) 453-4100
prensa@salk.edu
