2 de Mayo de 2007
La Jolla, CA – En estudios que se remontan a la década de 1930, los ratones y muchas otras especies que subsisten con una dieta severamente restringida en calorías han sobrevivido consistentemente a sus compañeros bien alimentados hasta en un 40 por ciento. Pero cómo una dieta al borde de la inanición extiende la esperanza de vida sigue siendo difícil de comprender.
Ahora, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han abierto la caja negra de cómo el hambre persistente promueve una vida larga e identificaron un gen crítico que vincula específicamente la restricción calórica (CR) con la longevidad.
“Después de 72 años de no saber cómo funciona la restricción calórica, finalmente tenemos evidencia genética para desentrañar el programa molecular subyacente requerido para una mayor longevidad en respuesta a la restricción calórica”, dice andres dillin, Ph.D., profesor asociado en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular, quien dirigió el estudio publicado en línea en la edición del 2 de mayo de Nature.
Collage envejecido que contiene imágenes de gusanos que expresan pha-4::gfp.
Crédito de la imagen: Jamie Simon, Suzanne Wolf y Siler Panowski.
Haber identificado un vínculo clave entre la restricción calórica y el envejecimiento también abre la puerta al desarrollo de medicamentos que imiten los efectos de la restricción calórica y podrían permitir que las personas obtengan beneficios para la salud sin adherirse a un régimen austero que solo los ascetas pueden soportar.
Inicialmente, los investigadores pensaron que el efecto de la restricción calórica sobre el envejecimiento estaba mediado a través de vías de señalización similares a la insulina en el gusano redondo Caenorhabditis elegans (C. elegans), pero los experimentos del estudiante graduado Siler Panowski en el laboratorio de Dillin sugirieron lo contrario.
En el gusano, las señales transmitidas por la vía de la insulina/IGF-1 regulan una proteína de unión al ADN llamada DAF-16 que pertenece a lo que se conoce como la familia Forkhead. Se creía que DAF-16 luego regulaba la expresión de genes asociados con la longevidad. Dillin también había identificado un co-regulador en la vía llamado SMK-1 que aparentemente funcionaba con DAF-16 para regular la longevidad.
"Cuando preguntamos si las proteínas DAF-16 y SMK-1 eran necesarias para la longevidad mediada por CR, DAF-16 resultó ser innecesaria pero, sorprendentemente, SMK-1 lo era", dice el primer autor Panowski.
Dado que otros 15 factores tipo cabeza de horquilla se expresan en C. elegans, la estudiante de posgrado Suzanne Wolff y el ex becario postdoctoral Hugo Aguilaniu, Ph.D., ahora profesor asistente en la École Normale Supérieure de Lyon, Francia, se propusieron determinar si alguno de ellos se asoció con SMK-1 para retrasar el envejecimiento. en la respuesta CR. Hicieron esto eliminando cada gen por separado y observando si los gusanos genéticamente alterados aún mostraban una mayor longevidad cuando se restringían las calorías.
La pérdida de solo uno de los genes, un gen que codifica la proteína PHA-4, anuló el efecto de aumento de la vida útil de la restricción calórica en los gusanos. Y, cuando los investigadores llevaron a cabo el experimento opuesto, al sobreexpresar fa-4 en gusanos: se mejoró el efecto de longevidad. “PHA-4 actúa de manera completamente independiente de la señalización de insulina/IGF-1 y resulta ser esencial para la longevidad mediada por CR”, dice Panowski.
Hasta ahora, solo otro gen, llamado señor-2, se ha implicado en la respuesta de prolongación de la vida y la salud a la restricción calórica. Mayores cantidades de proteína SIR-2 prolongan la longevidad de levaduras, gusanos y moscas, pero mientras que la pérdida de señor-2 interrumpe la respuesta de restricción calórica solo en la levadura, no tiene efecto en otros organismos, como los gusanos.
"Conocemos tres vías distintas que afectan la longevidad: la señalización de insulina/IGF, la restricción calórica y la vía de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, pero aún no está claro dónde señor-2 encaja. Parece entrometerse en más de una vía”, dice Dillin y agrega que “PHA-4 es específico para la restricción calórica ya que no afecta las otras vías”.
Los humanos poseen tres genes muy similares al gusano fa-4, todos pertenecientes a lo que se llama el zorro familia. Los tres juegan un papel importante en el desarrollo y luego en la regulación del glucagón, una hormona pancreática que, a diferencia de la insulina, aumenta la concentración de azúcar en la sangre y mantiene el equilibrio energético del cuerpo, especialmente durante el ayuno.
La recompensa potencial por reducir al 60 por ciento de lo normal mientras se mantiene una dieta saludable rica en vitaminas, minerales y otros nutrientes es enorme. Actualmente es la única estrategia además de la manipulación genética directa que prolonga la vida y reduce el riesgo de cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares de manera constante, al mismo tiempo que evita la neurodegeneración relacionada con la edad en animales de laboratorio, desde ratones hasta monos. Aunque algunas personas ya se están imponiendo este estricto régimen, es demasiado pronto para saber si la restricción calórica tendrá el mismo efecto en los humanos.
La estudiante de posgrado Jenni Durieux también contribuyó al estudio.
El trabajo fue financiado por subvenciones de los NIH, la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Fundación de Investigación Médica Ellison.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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