I ricercatori del Salk scoprono come l'elaborazione dell'RNA va storta in una rara malattia immunitaria

I ricercatori del Salk scoprono come l'elaborazione dell'RNA va storta in una rara malattia immunitaria

Le scoperte potrebbero portare a nuovi trattamenti per la sindrome di Wiskott-Aldrich

LA JOLLA—I ricercatori del Salk Institute e della King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) in Arabia Saudita hanno scoperto una nuova causa alla base della sindrome di Wiskott-Aldrich, una rara malattia genetica che provoca emorragie e deficit immunitari nei neonati. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications Il 25 giugno 2022, i risultati di uno studio hanno indagato il modo in cui le cellule tagliano e incollano i filamenti di RNA in un processo chiamato splicing dell'RNA. Le mutazioni genetiche associate alla sindrome di Wiskott-Aldrich, hanno scoperto, interrompono questo processo che, a sua volta, impedisce la corretta produzione di numerose proteine immunitarie e antinfiammatorie.

"Questo studio non solo suggerisce nuovi obiettivi per il trattamento della sindrome di Wiskott-Aldrich con farmaci a piccole molecole, ma getta anche nuova luce sulla biologia di base dello splicing dell'RNA, un processo importante e non completamente compreso", afferma l'autore corrispondente. Juan Carlos Izpisua Belmonte, professore presso il Gene Expression Laboratory del Salk e titolare della cattedra Roger Guillemin.

I neonati con sindrome di Wiskott-Aldrich iniziano a sviluppare sintomi rapidamente dopo la nascita: eruzioni cutanee pruriginose e squamose, lividi frequenti e sanguinamenti nasali sono alcuni dei primi segni. Col tempo, diventano inclini alle infezioni e hanno maggiori probabilità rispetto agli altri bambini di sviluppare malattie autoimmuni e tumori. L'unica cura potenziale è il trapianto di midollo osseo, che comporta una serie di complicazioni ed è efficace solo in alcuni bambini.

Gli scienziati sanno da tempo che la sindrome di Wiskott-Aldrich è causata da mutazioni in un gene sul cromosoma X; il gene e la proteina che codifica sono stati chiamati WASP in onore della sindrome. La proteina WASP è presente in tutte le cellule del sangue e del sistema immunitario e una delle sue funzioni è quella di mantenere il citoscheletro di queste cellule, le microscopiche reti di proteine che danno alle cellule la loro forma e organizzazione. Ma le alterazioni del citoscheletro non potevano spiegare tutti i sintomi.

L'ex borsista post-dottorato Salk Mo Li, ora a capo del Laboratorio di cellule staminali e rigenerazione della KAUST, e Izpisua Belmonte si sono chiesti se la WASP svolga altri ruoli, in particolare nei nuclei delle cellule del sangue e del sistema immunitario, dove il materiale genetico viene immagazzinato ed elaborato.

Per scoprirlo, hanno rimosso il gene WASP dalle cellule staminali e le hanno indotte a trasformarsi in macrofagi o linfociti B, due tipi di cellule immunitarie colpite dalla malattia. Hanno anche raccolto cellule da due pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich e generato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) contenenti le mutazioni associate alla malattia nel gene WASP. Hanno quindi confrontato le cellule alterate con macrofagi e linfociti B normali.

"Si tratta di modelli potenti che possono aiutarci a comprendere il funzionamento della WASP e quali sono i meccanismi cellulari alla base della sindrome di Wiskott-Aldrich", afferma Li.

Le cellule immunitarie prive di WASP, o contenenti mutazioni nel gene WASP, apparivano subito diverse; c'erano molti più cluster, noti come speckle nucleari, al centro delle cellule malate. Affinché una proteina venga prodotta da una cellula, il DNA che la codifica viene prima trascritto in un filamento di RNA. Spesso, questo filamento iniziale contiene più materiale genetico del necessario; è qui che entra in gioco lo splicing dell'RNA. Le proteine presenti negli speckle nucleari tagliano e incollano frammenti del filamento di RNA iniziale nelle istruzioni finali per una proteina.

"Quando abbiamo visto le differenze nelle macchie nucleari di queste cellule, per la prima volta ci siamo resi conto che WASP potrebbe essere coinvolto nello splicing dell'RNA", afferma Baolei Yuan, studente laureato presso la KAUST e primo autore del nuovo articolo.

I ricercatori hanno anche dimostrato che molte proteine correlate allo splicing dell'RNA erano presenti a livelli più elevati nelle cellule prive di WASP o con mutazioni in WASP. WASP controllava la produzione di questi fattori di splicing dell'RNA e svolgeva un ruolo diretto nello splicing dell'RNA stesso. Il team ha individuato migliaia di altri geni con splicing dell'RNA alterato, molti dei quali correlati a infiammazione, autoimmunità e cancro.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che la riparazione delle mutazioni WASP corregge questi difetti di splicing dell'RNA. Inoltre, la riduzione dei livelli di un fattore di splicing dell'RNA, SRSF2, può prevenire i problemi. Questi risultati suggeriscono che i farmaci che prendono di mira SRSF2 potrebbero trattare la sindrome di Wiskott-Aldrich negli esseri umani, affermano i ricercatori.

"Questi fattori di splicing dell'RNA potrebbero essere sia un biomarcatore per il monitoraggio della sindrome di Wiskott-Aldrich, sia un potenziale bersaglio per il trattamento", afferma Izpisua Belmonte.

Sono necessari ulteriori studi per comprendere esattamente come WASP esegue lo splicing dell'RNA e quali sintomi della sindrome di Wiskott-Aldrich sono associati allo splicing anomalo dell'RNA osservato nelle cellule malate.

Izpisua Belmonte è attualmente direttore dell'istituto Altos Labs Inc., oltre a essere professore presso il Salk Institute.

Altri autori includono Keiichiro Suzuki, Sarah Dunn, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Na Young Kim, Manching Ku, Yuta Takahashi, Ling Huang, Christopher Benner, Emi Aizawa, Zhongwei Li, Fei Yi, Maxim Shokhirev e Concepcion Rodriguez Esteban di Salk; Xuan Zhou, Gerardo Ramos-Mandujano, Mengge Wang, Muhammad Tehseen, Lorena V. Cortés-Medina, Manal M. Andijani, Chongwei Bi, Jinna Xu, Yanal Ghosheh e Samir Hamdan di KAUST; James J. Moresco e John R. Yates dello Scripps Research Institute; Jinsong Qiu, Changwei Shao e Xiang-Dong Fu dell'UC San Diego; Jing Qu e Guang-Hui Liu dell'Accademia cinese delle scienze; Patrizia Comoli della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo; e Francesco Frassoni dell'Istituto Scientifico Ospedaliero Infantile G. Gaslini.

Il lavoro è stato in parte supportato dal KAUST Office of Sponsored Research (BAS/1/1080-01 e URF/1/4716-01), Waitt Advanced Biophotonics Core Facility del Salk Institute con finanziamenti da NIH-NCI CCSG (P30 014195), NINDS Neuroscience Core Grant, Waitt Foundation, National Key Research and Development Program of China (2020YFA0804000), Strategic Priority Research Program dell'Accademia cinese delle scienze (XDA16010000), National Natural Science Foundation of China (81921006, 92149301, 92168201), Moxie Foundation e G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation.

DOI: 10.1038/s41467-022-31220-8