Luglio 1, 2010
LA JOLLA, CA—Le cellule staminali nel cervello rimangono dormienti finché non vengono chiamate a dividersi e produrre nuovi neuroni. Tuttavia, si sapeva ancora poco delle guardie molecolari che le mantengono silenziose. Ora gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies hanno identificato il segnale che impedisce alle cellule staminali di proliferare, proteggendo il cervello da un'eccessiva divisione cellulare e garantendo un pool di cellule staminali neurali che duri per tutta la vita.
La ricerca, che sarà pubblicata nel numero del 1° luglio di Cell Stem Cell, sottolinea l'importanza della segnalazione della proteina del fattore morfogenetico osseo (BMP) per il mantenimento di una riserva di cellule staminali neurali durante tutta la vita adulta e può fornire la chiave per comprendere l'interazione tra esercizio fisico, invecchiamento e neurogenesi.
Le cellule staminali neurali adulte nell'ippocampo, il centro della memoria del cervello, generano nuove cellule cerebrali per tutta la vita. Quest'area del cervello, una delle sole due in cui la neurogenesi è stata chiaramente dimostrata, è particolarmente vulnerabile alla degenerazione legata all'età. L'esercizio fisico regolare non solo rallenta il restringimento dell'ippocampo dovuto all'invecchiamento, ma migliora anche l'apprendimento e la memoria negli adulti maturi.
"Questo studio ci ha fornito informazioni molto importanti su come vengono regolate le cellule staminali adulte", afferma l'autore senior Fred H.Gage, Ph.D., professore presso il Laboratorio di Genetica del Salk Institute e titolare della Cattedra Vi e John Adler per la Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative Correlate all'Invecchiamento. "In futuro, potremo iniziare a studiare questo meccanismo per comprendere come l'esercizio fisico influenzi l'invecchiamento cerebrale".
La molecola di segnalazione BMP mantiene le cellule staminali neurali nell'ippocampo, un importante centro di memoria del cervello, in uno stato quiescente, garantendo così un pool di cellule staminali neurali che dura tutta la vita. I nuclei delle cellule sono mostrati in blu, i nuclei delle cellule staminali neurali sono mostrati in verde, mentre le cellule staminali radiali sono mostrate in rosso.
Immagine: Per gentile concessione della Dott.ssa Helena Mira, Istituto Sanitario Carlos III, Madrid
Durante il processo di neurogenesi, i futuri neuroni attraversano diverse fasi distinte, tra cui la nascita cellulare, la determinazione del destino, la sopravvivenza, l'integrazione e l'acquisizione delle proprietà funzionali.
"Ogni fase è guidata da una complessa interazione tra meccanismi intrinseci e stimoli ambientali", afferma la co-prima autrice Helena Mira, ex post-doc nel laboratorio Gage e ora professoressa associata presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Sviluppo dell'Istituto Sanitario Carlos III di Madrid. "Sapevamo già molto sulla scelta del destino e sulla differenziazione, ma non era chiaro come le cellule staminali neurali decidessero di dividersi o meno in primo luogo".
Utilizzando la loro osservazione che le cellule staminali neurali quiescenti esprimono il recettore BMP 1A come punto di partenza, Mira e i suoi collaboratori hanno studiato il ruolo della segnalazione BMP nella regolazione della proliferazione delle cellule staminali situate nell'ippocampo, una delle due regioni del cervello che ospitano le cellule staminali neurali.
Hanno scoperto che la segnalazione BMP, innescata dall'interazione delle BMP con i loro recettori, è inattiva nella maggior parte delle cellule proliferanti, mentre è attiva nelle cellule non in divisione, comprese le cellule staminali quiescenti e i neuroni differenziati. A differenza delle cellule staminali, i neuroni maturi esprimono il recettore BMP 1B, che sarà al centro di studi futuri.
Esperimenti con cellule staminali neurali in coltura hanno confermato che era proprio la BMP a tenerle in silenzio. L'effetto antiproliferativo della BMP è stato bloccato quando la BMP è stata sostituita con una proteina nota come Noggin, che lega e inattiva i membri della famiglia delle BMP.
I ricercatori hanno osservato lo stesso effetto quando hanno somministrato Noggin direttamente nel cervello di topi adulti. Anche in questo caso, Noggin ha interferito con successo con la segnalazione BMP e ha risvegliato le cellule staminali quiescenti dal loro sonno. Dopo una settimana, quelle cellule staminali neurali avevano iniziato a dividersi e la loro prole era sulla buona strada per diventare neuroni.
Tuttavia, quando le cellule staminali neurali venivano costrette a proliferare per periodi di tempo prolungati, il pool di cellule staminali neurali attive si esauriva, il che suggeriva a Gage e al suo team che la quiescenza funziona come un meccanismo protettivo che contrasta l'esaurimento delle cellule staminali e le esplosioni di cellule in divisione, che potrebbero portare ai tumori.
"Ci dice quanto finemente sia regolato questo processo", afferma Mira. "Il BMP garantisce una popolazione sufficientemente numerosa di cellule staminali quiescenti, in grado di alimentare il sistema quando necessario."
Il BMP potrebbe anche essere il fulcro che collega esercizio fisico, invecchiamento e neurogenesi. "Con l'avanzare dell'età, il numero di nuovi neuroni diminuisce, ma l'esercizio fisico lo fa risalire", afferma Gage. "I nostri risultati sollevano la possibilità che il segnale BMP diventi dominante nel tempo, costringendo le cellule staminali neurali a uno stato di quiescenza più profondo e rendendo quindi più difficile la generazione di nuove cellule cerebrali".
I ricercatori che hanno contribuito allo studio includono Zoraida Andreu, Juana San Emeterio e Rafael Hortigüela presso l'Istituto di Salute Carlos III, Madrid, Hoonkyo Suh, Antonella Consiglio e Kinichi Nakashima presso il Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, María Ángeles Marqués-Torrejón e Isabel Fariñas presso l'Università di Valencia, Spagna, D. Chichung Li, Dilek Colak e Magdalena Götz presso l'Helmholtz Center di Monaco di Baviera, in Germania, nonché Sebastian Jessberger all'ETH di Zurigo, in Svizzera.
Il lavoro è stato in parte finanziato dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft, dal Programa Ramon y Cajal del Ministerio de Educacion y Ciencia spagnolo, dal Centro de Investigación Príncipe Felipe e dall'Associazione Helmholtz.
Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione del cancro, dell'invecchiamento, dell'Alzheimer, del diabete e dei disturbi cardiovascolari, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.
I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.
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