I recettori immunitari amplificano i segnali degli “invasori” trasformandosi in mini-macchine

I recettori immunitari amplificano i segnali degli “invasori” trasformandosi in mini-macchine

La scoperta del Salk Institute potrebbe portare alla progettazione di trattamenti per il cancro di origine immunitaria e le malattie autoimmuni

LA JOLLA—Quando un recettore sulla superficie di una cellula T – una sentinella del sistema immunitario umano – percepisce una singola particella di un intruso dannoso, attiva immediatamente la cellula, innescando una risposta immunitaria più ampia. Ma come esattamente il segnale di un singolo recettore, tra le migliaia presenti su ogni cellula T, possa essere amplificato fino a colpire un'intera cellula, ha lasciato perplessi gli immunologi per decenni.

Ora, gli scienziati del Salk hanno scoperto la chiave per l'amplificazione del segnale di un "invasore". Il recettore delle cellule T che rileva l'intruso si trasforma in una mini-macchina, attivando e rilasciando copia dopo copia una proteina chiamata ZAP70. La scoperta, pubblicata su Immunologia naturale il 21 novembre 2016, potrebbe aiutare gli scienziati a progettare trattamenti immunomediati migliori per cancro or malattie autoimmuni.

"Questo è davvero il primo metodo di amplificazione che è stato trovato a questo livello della risposta immunitaria", afferma l'autore senior Björn Lillemeier, professore associato presso i Laboratori Nomis Foundation for Immunobiology and Microbial Pathogenesis del Salk e il Waitt Advanced Biophotonics Center. "Risponde a un interrogativo di vecchia data che assilla gli immunologi da oltre tre decenni".

I linfociti T svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria adattativa, ovvero la capacità dell'organismo di riconoscere i patogeni e di rispondere ad essi. I recettori di un singolo linfocita T analizzano migliaia di molecole in un dato secondo, ma la maggior parte di esse proviene dalle proteine dell'organismo stesso e deve essere ignorata come "self". I ricercatori hanno faticato a spiegare come, in seguito a segnali "self" travolgenti, un linfocita T possa rilevare e rispondere a uno o due segnali "invasori".

Il laboratorio di Lillemeier ha studiato ZAP70, una proteina che si associa ai recettori delle cellule T e si attiva quando i recettori riconoscono una molecola estranea. Per tracciare l'attività e la posizione delle molecole di ZAP70, il team le ha marcate con un marcatore fluorescente, ancorando ciascun recettore delle cellule T. Con sorpresa del gruppo, le molecole di ZAP70 venivano attivate dai recettori delle cellule T e poi si allontanavano, diffondendosi in tutta la cellula.

"Si tratta di un metodo di amplificazione completamente diverso da quello che ci aspettavamo", afferma Zachary Katz, ricercatore associato presso il laboratorio di Lillemeier e primo autore del nuovo lavoro. "Tutti hanno sempre pensato che l'amplificazione sarebbe stata determinata dall'interazione tra la molecola estranea e il recettore delle cellule T, ma questo avviene a valle del recettore".

Producendo ZAP70 e inviandolo in tutta la cellula (anziché limitarsi ad attivare una manciata di ZAP70 e tenerli legati al recettore delle cellule T), le cellule immunitarie possono diffondere rapidamente un segnale in tutta la cellula.

"Quello che abbiamo osservato è che all'inizio della segnalazione, il recettore delle cellule T rilascia grandi quantità di ZAP70 per amplificare e distribuire il segnale", afferma Lillemeier. "Ma una volta che la segnalazione è stabilita, il recettore delle cellule T si adatta e smette di rilasciare così tanto ZAP70".

Rimangono ancora dubbi sul funzionamento del processo, tra cui quali siano le destinazioni finali delle molecole ZAP70 e come trasmettano i segnali. Ma l'osservazione, afferma Lillemeier, rappresenta un progresso verso la comprensione di come le cellule T identificano e reagiscono ai patogeni.

"È davvero importante comprendere questo processo, poiché le cellule T sono al centro della risposta immunitaria adattativa", afferma. "Se i recettori non sono ben controllati, ci si ammala; si potrebbe avere una malattia autoimmune o non rispondere alle infezioni". Essere in grado di far sì che i recettori abbiano un segnale più forte o più debole, magari modificando la quantità di ZAP70 che attivano e rilasciano, potrebbe aiutare a curare questo tipo di malattie, aggiunge.

Altri ricercatori che hanno partecipato allo studio sono Lucie Novotná e Amy Blount del Salk Institute.

Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati sostenuti da sovvenzioni del Fondazione Nomis, l' Fondazione Waitt e il James B. Pendleton Charitable Trust, il National Institutes of Health, un premio Pioneer Fund Postdoctoral Scholar, il Centro oncologico dell'Istituto Salk strutture di base finanziate dal National Cancer Institute e il Mass Spectrometry Core del Salk Institute supportato dal Centro Helmsley per la medicina genomica.