Una nuova molecola inverte il declino della memoria simile a quello dell'Alzheimer

Una nuova molecola inverte il declino della memoria simile a quello dell'Alzheimer

Lo studio Salk dimostra che il farmaco CMS121 cura la neurodegenerazione nei topi

LA JOLLA—Un farmaco candidato sviluppato dai ricercatori del Salk, e che in precedenza aveva dimostrato di rallentare l'invecchiamento delle cellule cerebrali, ha invertito con successo la perdita di memoria in un modello murino di malattia di Alzheimer ereditaria. La nuova ricerca, pubblicata online a luglio 2020 sulla rivista Biologia Redox, ha anche rivelato che il farmaco, CMS121, agisce modificando il modo in cui le cellule cerebrali metabolizzano le molecole grasse note come lipidi.

"Si è trattato di un test più rigoroso su quanto bene questo composto avrebbe funzionato in un contesto terapeutico rispetto ai nostri studi precedenti su di esso", afferma Pamela Maher, scienziato senior del laboratorio del professor David Schubert del Salk Institute e autore principale del nuovo articolo. "Grazie al successo di questo studio, stiamo iniziando a condurre sperimentazioni cliniche".

Negli ultimi decenni, Maher ha studiato come una sostanza chimica chiamata fisetina, presente nella frutta e nella verdura, possa migliorare la memoria e persino prevenire la malattia simile all'Alzheimer nei topi. Più recentemente, il team sintetizzate diverse varianti di fisetina e hanno scoperto che uno, chiamato CMS121, era particolarmente efficace nel migliorare la memoria degli animali e rallentare la degenerazione delle cellule cerebrali.

Nel nuovo studio, Maher e colleghi hanno testato l'effetto del CMS121 su topi che sviluppano l'equivalente del morbo di Alzheimer. Il team di Maher ha somministrato a un sottogruppo di topi dosi giornaliere di CMS121 a partire dai 9 mesi di età, l'equivalente della mezza età negli esseri umani, e dopo che i topi avevano già iniziato a mostrare problemi di apprendimento e memoria. La tempistica del trattamento in laboratorio è simile a quella con cui potrebbe essere trattato un paziente che si reca dal medico per problemi cognitivi, affermano i ricercatori.

Dopo tre mesi di somministrazione di CMS121, all'età di 12 mesi, i topi, sia trattati che non trattati, sono stati sottoposti a una serie di test di memoria e comportamento. In entrambi i tipi di test, i topi con malattia di tipo Alzheimer che avevano ricevuto il farmaco hanno ottenuto risultati altrettanto buoni degli animali di controllo sani, mentre i topi non trattati con la malattia hanno ottenuto risultati peggiori.

Per comprendere meglio l'impatto di CMS121, il team ha confrontato i livelli di diverse molecole nel cervello dei tre gruppi di topi. Hanno scoperto che, per quanto riguarda i livelli di lipidi – molecole grasse che svolgono ruoli chiave nelle cellule di tutto il corpo – i topi affetti dalla malattia presentavano diverse differenze sia rispetto ai topi sani che a quelli trattati con CMS121. In particolare, i ricercatori hanno individuato differenze in un processo noto come perossidazione lipidica, ovvero la degradazione dei lipidi che produce molecole di radicali liberi che possono causare danni cellulari. I topi con malattia di tipo Alzheimer presentavano livelli di perossidazione lipidica più elevati rispetto ai topi sani o a quelli trattati con CMS121.

"Ciò non solo ha confermato che la perossidazione lipidica è alterata nell'Alzheimer, ma che questo farmaco sta effettivamente normalizzando tali cambiamenti", afferma Gamze Ates, ricercatore post-dottorato del Salk e primo autore del nuovo articolo.

I ricercatori hanno poi dimostrato che CMS121 riduceva i livelli di una molecola che produce lipidi, la sintetasi degli acidi grassi (FASN), che a sua volta riduceva i livelli di perossidazione lipidica. Quando il gruppo ha analizzato i livelli di FASN in campioni di cervello di pazienti umani deceduti per Alzheimer, ha scoperto che i pazienti presentavano quantità maggiori della proteina FASN rispetto a controlli di età simile e cognitivamente sani, il che suggerisce che la FASN potrebbe essere un bersaglio farmacologico per il trattamento della malattia di Alzheimer.

Mentre il gruppo prosegue con le sperimentazioni cliniche, spera che altri ricercatori esplorino altri composti che potrebbero curare l'Alzheimer prendendo di mira la FASN e la perossidazione lipidica.

"In questo momento c'è stata una grande lotta nel settore per trovare obiettivi da perseguire", afferma Maher. "Quindi, identificare un nuovo obiettivo in modo imparziale come questo è davvero entusiasmante e apre molte porte".

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Joshua Goldberg e Antonio Currais del Salk Institute. Il lavoro è stato supportato da sovvenzioni della Shiley Foundation, dei National Institutes of Health, della Edward N. & Della Thome Memorial Foundation e dello Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center presso l'Università della California a San Diego.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648