アルツハイマー病フィラメントの 3D 構造は、ペプチドをどのように圧縮するかを示しています

2005 年 11 月 14 日

アルツハイマー病フィラメントの 3 次元構造は、ペプチドをどのように圧縮するかを示しています

2005 年 11 月 14 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 研究者らは、アルツハイマー病患者の脳を満たす長い糸状の繊維の三次元構造を解明した。 この構造から、原線維を構成するタンパク質がジャケットのジッパーのように互いにロックしていることがわかります。 この進歩は、14月XNUMX日の米国科学アカデミー紀要（PNAS）の初期オンライン版で報告されており、アルツハイマー病やおそらく他の脳の変性疾患の分子的根源を解明するのに役立つ。

「これらの線維がどのように形成されるかを原子レベルで理解したので、研究者がアルツハイマー病を早期に診断するためのバイオマーカー検査や、アルツハイマー病の治療薬を開発するのに役立つかもしれない」と研究の主任研究者であるソーク生物学研究所は述べている。研究者 ローランド・リーク、博士号、スイスのローザンヌ大学およびロシュ製薬の研究者と共同研究

研究の結果、リーク氏らは現在、欧州で臨床試験中の潜在的なアルツハイマー病治療薬が原線維にどのように反応するかを理解できるかもしれない。 この薬剤はβアミロイドタンパク質の原線維鎖の末端に結合し、アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑沈着物の形成の初期段階である、致死的な蓄積を阻止します。

これらの原線維の構造を解明することで、脳タンパク質の構造的形状の誤った変化によって原線維が発生するパーキンソン病やクロイツフェルト・ヤコック病などの他の神経変性疾患についての洞察も得られる可能性がある、とソーク大学構造生物学研究室の助教授リーク氏は付け加えた。

「これらの病気は十数種類あり、8 つの病気から学んだことは他の病気についての洞察を与えてくれます」と彼は言います。 たとえば、リーク氏らはネイチャー誌XNUMX月XNUMX日号で、そのような構造変化がどのようにして小さなタンパク質粒子を「狂牛病」の原因となるプリオンとして知られる感染性分子に変えるのかを説明し、またそのプロセスがどのように起こり得るのかも示した。逆転した。

ソーク研究所の研究チームは、ローザンヌ大学およびロシュ大学と協力して、この病気の患者に見られる最も一般的なタイプの原線維を模倣する 3D 構造を決定するための新しい研究技術を開発しました。

彼らは、これらの原線維を構成するベータアミロイドタンパク質（ペプチド）が、成長し続ける性質を持って一方の端で互いに結合していることを発見しました。

「この構造から、フィブリルが他のアミロイドペプチドと相互照合して結合するためのテンプレートを形成する場所で、物理的に何が起こっているのかをよく見ることができます」とリーク氏は言う。 「これらのペプチドが互いにロックオンする仕組みは、ジャ​​ケットのジッパーのようなものです。」 成長を続ける特性により、ジッパーはますます多くの緩いペプチドを結合して、脳神経細胞の機能に有毒である可能性のある高密度の「プラーク」フィラメントを生成します。

アルツハイマー病では、酵素がアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断し、それによって有毒なベータアミロイド断片が放出されるときにアミロイド斑が形成されます。 健康な脳は過剰なベータアミロイドペプチドを除去することができますが、理由はわかっていませんが、39～42個のアミノ酸で構成されるこれらのタンパク質は、人によっては形状が変化し、粘着性の凝集を引き起こします。

Riek 氏は、柔軟なペプチドがどのように変化するかをすでに実証しており、今回の研究では、その塊がどのようにして他の分子を引きつけて結合できるかを示しました。 「フィラメントを形成できる構造が作成される時点に到達するには、少なくとも XNUMX つの段階が必要です。ここで示すのはその最終段階です。」

科学者たちは、これらの長いフィラメントが認知症を引き起こす神経損傷を引き起こすのか、それともベータアミロイドで構成されるより短く、より動きやすい糸なのかについて議論している。 Riek と彼のチームは現在、アルツハイマー病の分子的根源を解明するために、これらの小さな凝集体の 3D 構造の解明に取り組んでいます。

ピュー慈善信託の資金提供によるこの研究でリーク氏と協力したのは、構造生物学研究所の博士研究員であるトーステン・ルアーズ博士と、ソーク大学の細胞神経生物学研究所教授で所長のデイブ・シューベルト博士である。