決して治らない傷、肝線維症と闘う

決して治らない傷、肝線維症と闘う

ソークチーム、マウスの致命的な肝障害を予防し、回復させる薬剤を特定

【ラホーヤ】肝臓への慢性的な損傷は、最終的には決して治癒しない傷を生み出す。 線維症と呼ばれるこの状態は、私たちが摂取する食物や液体を解毒する正常な肝細胞を、臓器が機能しなくなるまで徐々に瘢痕組織に置き換えていきます。

ソーク研究所の科学者たちは、肝臓における瘢痕組織の野放しな蓄積を阻止する薬を特定した。 JQ1と呼ばれるこの小分子は、動物の線維症を予防したり回復させたりすることができ、アルコール依存症や肝炎などの疾患によって引き起こされる肝線維症や肝硬変に苦しむ世界中の何百万人もの人々を助けることができる可能性がある。 これらの結果は、 PNAS 7 年 2015 月 XNUMX 日の週。

「肝臓に過度の損傷が生じると、瘢痕組織自体がさらに多くの瘢痕組織を引き起こします」と博士は言います。 ロナルド・エヴァンス、ソークの遺伝子発現研究所の教授兼所長、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員。 「私たちは実際に動物の肝線維症を逆転させることができ、現在、人間への治療への応用の可能性を模索しています。」

肝臓が損傷すると、ビタミンAの貯蔵を専門とする肝星細胞の小さな集合体が傷を修復するために呼び出されます。 これらの活性化された星細胞はビタミン A を放出し、損傷部位に移動し、損傷を壁で覆って修復する厚い繊維状の瘢痕組織を作成します。 しかし、臓器ストレスが長引くと、健康な肝細胞が瘢痕組織に置き換わり、最終的には臓器不全につながります。

「炎症を標的とした従来の治療法は、これらの細胞が薬物を回避する複数の方法を持っているため、効果がありません」と、ソーク州の上級科学者で論文の著者であるマイケル・ダウンズ氏は言う。 「対照的に、私たちの戦略は、これらの経路が集まるゲノムレベルで線維化反応を止めることでした。」

重要なゲノム経路の探索は、肝線維症のマスター調節因子である BRD4 と呼ばれる調節タンパク質を発見し、成功を収めました。

この新しい知識をもとに、ソーク研究チームは、JQ1 が BRD4 を阻害し、肝星細胞の線維生成細胞への形質転換を停止させることに成功したことを発見しました。 JQ1 は現在、さまざまながんに対する人体臨床試験が行われている新しいクラスの薬剤のプロトタイプであるため、これは良いニュースです。

「JQ1は、創傷反応を防ぐだけでなく、マウスの線維化反応も逆転させます」と、ソーク大学の研究員で論文著者のXNUMX人であるルース・ユー氏は言う。

「我々の結果は、BRD4が慢性線維症の推進因子であり、肝疾患治療の有望な治療標的であることを示しています」と、分子・発生生物学分野でマーチ・オブ・ダイムズの議長も務めるエバンス氏は言う。 「この発見により、肺、膵臓、腎臓などの他の臓器の線維症も治療できる可能性があると考えています。」

他の著者には、ソーク研究所の Ning Ding、Nasun Hah、Mara Sherman、Chris Benner、Mathias Leblanc、Mingxiao He、およびシドニー大学の Christopher Liddle が含まれます。

この研究は、NIH、オーストラリア国立保健医療研究評議会プロジェクト助成金、レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムスリー慈善信託、サミュエル・ワックスマンがん研究財団、およびイプセン/バイオメジャーから資金提供を受けました。