場所、場所、場所: 細胞膜が促進します
RASタンパク質の相互作用

場所、場所、場所: 細胞膜は RAS タンパク質の相互作用を促進します

ソークの科学者は、RAS タンパク質がどのように結合して破壊されるかを明らかにし、それががん治療法を改善する可能性がある

【ラホーヤ】多くのがん治療薬は、ヒトで最もよく変異するRASと呼ばれるがん遺伝子を効果的に標的にすることができない。 さて、ソーク教授 ジェフリー・ウォール そして科学者チームは、正常な RAS が生細胞内で変異した RAS や他のタンパク質とどのように相互作用するかの詳細を初めて明らかにしました。 調査結果は、 国立科学アカデミーの議事録 18年2020月XNUMX日に発表された研究は、より優れたRAS標的がん治療薬の開発に役立つ可能性がある。

「RAS遺伝子は非常に多くのがんで変化（突然変異）しているため、RASタンパク質は何十年も研究されてきましたが、この問題を研究するためのより洗練されたツールを開発するにつれて、まだ新たに学ばなければならないことがまだあります」と博士は言います。 選挙、共同通信著者、ソークの遺伝子発現研究所の教授、ダニエル・アンド・マルティナ・ルイス委員長の保持者。 「我々は、がんに関与する変異RASタンパク質を阻害する治療戦略の情報提供に役立つ、RAS酵素活性を調節する新しい機構を特定しました。」

RAS 遺伝子ファミリーは、細胞のコミュニケーション (「シグナル伝達」) と成長の調節に役立ちます。 しかし、これまでの研究では、変異型RASは、大部分の膵臓がんを含む複数の種類のがんにわたって腫瘍増殖を促進するプロセスを調節する能力において、正常なRASから逸脱していることが示唆されている。 科学者たちは長い間、がん関連の RAS 活性を標的にしようと試みてきましたが、これは非常に困難であることが判明しました。 正常な RAS と変異した RAS が細胞内でどのタンパク質と相互作用するかを理解する取り組みでも、試験管内で細胞環境を再現することが難しいため、矛盾した答えが得られました。 また、これまでの研究では、正常な RAS タンパク質が変異した RAS タンパク質に結合して腫瘍の増殖を抑制できることが示唆されていましたが、これらの相互作用が正確にどのように起こるのかは不明でした。

「私たちは既存のものを改良しました 私たちの研究室が開発した遺伝子技術これにより、生きた細胞内で RAS タンパク質の相互作用を瞬時に研究できるようになります」と、この研究を主導したソークプロジェクトの科学者である Yao-Cheng (Leo) Li 氏は述べています。 「RAS の機能を理解する鍵は、細胞膜上のタンパク質の相互作用を正確に分析できることです。 この新しいテクノロジーにより、それが可能になります。」

サッカーチームが複雑なプレーを難なくこなすのを見るのと同じように、チームは高性能の遺伝ツール（相互作用するタンパク質をホタルのように光らせる）を使って、RASが他のタンパク質やその変異型とどのように相互作用するかを調べた。生きた細胞の中では。 彼らは、ある RAS タンパク質が他の RAS タンパク質と相互作用するためには、細胞膜上で非常に近接していることが必要であることを発見しました。これは研究チームが作り出した動作です。m膜 association f促進された i相互作用」（MAFI）。 細胞膜は、RAS 自体と、細胞膜上の同じ場所に局在する他のいくつかのタンパク質との RAS 相互作用に必要です。そのため、このような相互作用は試験管研究ではこれまで発見されていませんでした。

研究チームはまた、細胞内の RAS タンパク質の量を調節する新しいメカニズムを予期せず発見しました。 彼らは、RAS と強く相互作用するタンパク質の小さな断片を膜上に配置すると、MAFI によってこのタンパク質が RAS に非常に強く結合できるようになり、これにより RAS の機能がよりよく阻害され、不活性な RAS 複合体が形成される可能性があることがわかりました。 細胞には、リソソームと呼ばれる小さな構造を使用して不活性な RAS 複合体を検出して除去し、この「ハウスクリーニング」を実行するメカニズムがあります。 細胞はRASタンパク質の除去の結果として死滅するため、この新しく予想外の発見は、新しい癌治療法の開発に役立つ可能性がある。

「これらの発見は、RASシグナル伝達制御の新しいメカニズムを定義します」と、論文の著者でソーク博士研究員のニッキー・ライトル氏は言う。 「これはRAS抑制の予期せぬモデルを提供し、将来的には変異型RASを標的とする新たな戦略につながる可能性がある。」

研究者らは将来、この発見が新しいクラスのRAS標的治療薬の開発に利用できることを期待しているが、それには悪性細胞を標的とするナノ粒子やウイルスを含む最先端のアプローチによる薬物送達が必要となる可能性がある。

他の著者には、ソークのルーク・ワンが含まれます。 テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのSeth T. Gammon、Margie N. Sutton、Robert C. Bast Jr.、David Piwnica-Worms。 ノースカロライナ大学チャペルヒル校のティクバ・K・ヘイズ氏とチャニング・J・ダー氏。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校のフランク・マコーミック氏。

この研究は、ソークがんセンターの中核的助成金 (CA014195)、スーザン G. コーメン財団 (SAC110036)、NIH/国立がん研究所 (R35 CA197687)、レオナ M. およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託 (2012-) によって資金提供されました。 PG-MED002)、フリーバーグ財団、グリーンフィールズ、ソレント バイオサイエンス、ジェネンテック。

DOI： 10.1073 / pnas.2000848117