7 maart 2007
La Jolla, CA – Het uitschakelen van het gen voor een peptide geassocieerd met insulinesecretie beschermt muizen tegen de schadelijke effecten van een vetrijk dieet, rapporteren onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies. Hun bevindingen, beschreven in de Procedures van de National Academy of Sciences, suggereren dat urocortin 3, een nieuw peptide dat onlangs is ontdekt in de insuline-afscheidende cellen van de alvleesklier, een rol speelt bij de verhoogde productie van insuline als reactie op een hoge calorie-inname bij dieren.
"Veel normale muizen ontwikkelen uiteindelijk tekenen van diabetes type 2 naarmate ze ouder worden", legt uit Wylie Vale, Ph.D., die de studie uitvoerde in samenwerking met Kuo-Fen Lee, Ph.D., beide professoren in de Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology. "Interessant genoeg ontwikkelden de gemuteerde muizen die het urocortine 3-gen misten niet de leeftijdsgebonden insulineresistentie en hoge bloedsuikerspiegel die we bij de normale controlemuizen waarnamen", voegt Vale toe.
Nadat de eerste experimenten het belang van ucocortine 3 voor de secretie van insuline hadden aangetoond, fokten de Salk-onderzoekers muizen die het gen voor urocortine 3 misten en vergeleken hun metabolisme met dat van normale muizen. Wanneer ze gedurende drie maanden op een calorierijk dieet werden geplaatst, pakten de gemuteerde muizen op hetzelfde gewicht en hadden, zoals verwacht, lagere insulinespiegels. Maar tot verbazing van de onderzoekers hadden ze ook een lagere bloedsuikerspiegel, verbeterde glucosetolerantiecurven en ontwikkelden ze niet de leververvetting waar hun ongewijzigde tegenhangers aan leden.
"Het is mogelijk dat het beperken van de abnormaal hoge niveaus van insulinesecretie, die optreedt bij een hoge calorie-inname, kan helpen om de insulinegevoeligheid te behouden en zo enkele van de ongewenste gevolgen van de hoge voedselinname en gewichtstoename te voorkomen", zegt eerste auteur Chien Li , de postdoctoraal onderzoeker die deze muizen analyseerde en sindsdien een faculteitspositie heeft ingenomen aan de Universiteit van Virginia.
Vale zegt dat de studie de "donkere kant" van een hoge insulineproductie onthult, het soort dat het gevolg is van overmatig eten en obesitas. "Insuline is zeer effectief in het verlagen van de bloedsuikerspiegel en bevordert de vetopslag, waardoor het dier wordt voorbereid op tijden dat er mogelijk geen voedsel beschikbaar is", zegt hij. "Maar wanneer het hormoon te lang op een te hoog niveau wordt geproduceerd, wordt het lichaam insulineresistent en kruipen de bloedsuikerspiegel en bepaalde bloedlipiden geleidelijk omhoog, wat progressieve schade aan meerdere organen kan veroorzaken."
Urocortin 3 is het tweede urocortin-peptide waarvan dit laboratorium heeft gevonden dat het de insulineproductie of -actie remt. In een studie die afgelopen oktober is gepubliceerd in Procedures van de National Academy of Sciences, Vale, Lee en Alon Chen, Ph.D., een voormalig postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Vale, die nu aan het Weizmann Institute of Science in Israël is, en Gerald Schuman, MD, Yale School of Medicine, beschreven een fysiologische functie van urocortin 2 .
Ze ontdekten dat dit peptide in hoge mate wordt geproduceerd in skeletspieren en functioneert als een negatieve regulator van insulinewerking en glucosegebruik in die weefsels. Muizen zonder urocortine 2 hadden een verhoogde insulinegevoeligheid en werden na verloop van tijd beschermd tegen hoge door calorieën geïnduceerde insulineresistentie - net als muizen zonder urocortine 3. Bovendien hadden de urocortine 2-deficiënte muizen minder lichaamsvet en een grotere vetvrije massa.
Vale, Lee en hun medewerkers werken nu aan een globaal beeld van hoe deze urocortine-peptiden, die lid zijn van de corticotropine-releasing factor-familie, en hun receptoren reacties op fysieke en zelfs psychologische stimuli reguleren. De Salk-groep is betrokken geweest bij de ontdekking van al deze peptidehormonen en hun receptoren.
Urocortin 2 en urocortin 3 maken deel uit van het systeem dat het lichaam in staat stelt insuline af te scheiden en erop te reageren, zegt Vale. “We hebben zowel liganden als hun receptor gevonden die een belangrijke rol spelen bij insulinesecretie en gevoeligheid. Maar zij zijn niet de enige regulatoren in dit zeer complexe proces en we moeten in gedachten houden dat deze metabole studies tot dusverre alleen knaagdieren betroffen, "waarschuwt hij.
Een lopende studie in het laboratorium van Vale heeft tot doel vast te stellen of het uitschakelen van zowel urocortin 2 als urocortin 3 bij muizen extra voordelen kan bieden. "We weten dat muizen met een vetrijk dieet het beter doen als urocortin 2 of urocortin 3 wordt verwijderd", zegt hij. “We willen weten of ze het nog beter doen als ze allebei ontbreken. Dergelijke resultaten kunnen ons leren hoe we het beste therapeutische middelen kunnen ontwikkelen om deze krachtige effecten te benutten, "voegt hij eraan toe.
Postdoctoraal onderzoeker Peilin Chen, Ph.D., voorheen in het laboratorium van Vale en nu aan het University of Virginia Health System, Charlottesville, en Joan Vaughan, een senior onderzoeksassistent in het Vale-laboratorium van het Salk Institute, droegen ook bij aan deze studie.
De studie werd gefinancierd door de NIDDK en de Clayton Foundation.
Het Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Californië, is een onafhankelijke non-profitorganisatie die zich inzet voor fundamentele ontdekkingen in de levenswetenschappen, de verbetering van de menselijke gezondheid en de opleiding van toekomstige generaties onderzoekers. Jonas Salk, MD, wiens poliovaccin de verlammende ziekte poliomyelitis in 1955 vrijwel had uitgeroeid, opende het Instituut in 1965 met een schenking van land van de stad San Diego en de financiële steun van de March of Dimes.
Bureau voor communicatie
Tel: (858) 453-4100
pers@salk.edu
