Een geldautomaat die antioxidanten uitdeelt

July 10, 2018

Een geldautomaat die antioxidanten uitdeelt

Door Salk geleide studie verduidelijkt de dubbele rol van eiwitten die letten op cellulaire bedreigingen en schade herstellen

July 10, 2018

LA JOLLA—Een van de redenen waarom we een verscheidenheid aan kleurrijke groenten en fruit zouden moeten eten, is omdat ze voedzame stoffen bevatten die antioxidanten worden genoemd. Deze moleculen gaan de schade aan ons lichaam tegen die wordt veroorzaakt door schadelijke producten van normale cellen die reactieve zuurstofsoorten (ROS) worden genoemd.

Nu heeft onderzoek onder leiding van een professor aan het Salk Institute samen met medewerkers van Yale, Appalachian State University en andere instellingen ontdekt dat een eiwit genaamd ATM (afkorting van ataxia-telangiectasia gemuteerd) de aanwezigheid van ROS kan waarnemen en reageert door alarm te slaan om de aanmaak van antioxidanten.

Het werk, dat verschijnt in wetenschappelijke signalering op 10 juli 2018, zou implicaties kunnen hebben voor een ziekte waarbij ATM disfunctioneel is - en zou ook kunnen helpen manieren te vinden om de cellulaire gezondheid in het algemeen te verbeteren.

"Bij ataxie-telangiëctasie, de ziekte die wordt veroorzaakt wanneer het ATM-gen is gemuteerd, zijn mensen vatbaar voor DNA-schade omdat een van de functies van ATM het repareren van DNA is", zegt Salk Professor Gerald Schadel, de mede-corresponderende auteur van de krant. "Maar we zien ook tekenen in deze ziekte van schade veroorzaakt door ROS, en het was niet duidelijk waarom dat verband zou houden met disfunctionele ATM."

Shadel bestudeert mitochondriën, de krachtpatsers van cellen, die ons voedsel omzetten in chemische energie die cellen gebruiken. Daarbij produceren mitochondriën de ROS die niet alleen cellen beschadigen, maar ook gevaarsignalen zijn. Om de rol van ATM beter te begrijpen, begon Shadel met het onderzoeken van de reactie van ATM op ROS geproduceerd door mitochondriën.

Zijn team stelde laboratoriumcellen in kweekschalen bloot aan een chemische stof die de mitochondriën stimuleert om ROS te produceren. Zoals verwacht zagen ze een verhoogde ROS, maar ze zagen ook ATM-moleculen paren tot wat wetenschappers een dimeer noemen, wat niet is wat ATM doet bij het reageren op DNA-schade. Deze waarnemingen bevestigen ander onderzoek dat suggereert dat ATM twee modi heeft om te reageren op verschillende soorten cellulaire bedreigingen: DNA-schade en ROS van mitochondriën.

Het behandelen van de cellen met een chemische stof die DNA-schade veroorzaakt, leidde er niet toe dat ATM dimeren vormde, en de niet-gedimeriseerde ATM zorgde vervolgens voor schadeherstelmechanismen. De wetenschappers dachten dat ATM's vorming van dimeren in aanwezigheid van ROS een soort ROS-detectiefunctie vertegenwoordigt. Gedimeriseerde geldautomaten brachten een heel ander mechanisme teweeg dan niet-gedimeriseerde geldautomaten: de pentosefosfaatroute (PPP), een reeks biochemische stappen die cellulaire antioxidanten genereren.

ATM is als een rookmelder die ook een koolmonoxidesensor heeft. Ofwel een brand (DNA-schade) of koolmonoxide (ROS) zorgt ervoor dat de detector (ATM) alarm slaat om uw gezondheid te beschermen.

"ATM staat bekend om zijn rol bij het herstel van DNA-schade, maar waarom het dimeren vormt als reactie op reactieve zuurstofsoorten is een raadsel geweest", zegt co-corresponderende auteur Brooke E. Christian van Appalachian State University. "Dit werk is opwindend omdat het een functioneel gevolg van ATM-dimerisatie onthult: het vergroten van de cellulaire antioxidantcapaciteit door activering van de pentosefosfaatroute. Het is logisch dat ATM deze functie heeft als een manier om het genoom te beschermen tegen de schadelijke effecten van reactieve zuurstofsoorten.”

"We gingen het onderzoek in omdat we het mechanisme en de functie wilden weten van de ATM-gemedieerde mitochondriale ROS-signaleringsroute", zegt Yichong Zhang, een afgestudeerde student-onderzoeker aan de Yale University en de eerste auteur van het artikel. "Het meest opwindende moment voor mij was toen we de details ontdekten van het mechanisme waarmee ROS-signalering via ATM cellulaire antioxidantreacties reguleert."

De onthulling van hoe ATM en de productie van antioxidanten via deze pentosefosfaatroute met elkaar verbonden zijn, zou kunnen leiden tot manieren om nieuwe behandelingen voor de ziekte ataxie-teleangiëctasie te ontwikkelen.

Andere auteurs waren Ji-Hoon Lee en Tanya T. Paull van de Universiteit van Texas in Austin en het Howard Hughes Medical Institute; Sarah Gehrke en Angelo D'Alessandro van de Universiteit van Colorado, Denver; Qianhui Dou en Vadim N. Gladyshev van de Harvard Medical School; Elizabeth A. Schroeder van Yale University; en Samantha K. Steyl van de Appalachian State University.

Het werk werd gefinancierd door NIH R01 AG047632 en R33 ES025636, het AT Children's Project, het Audrey Geisel Chair-fonds, het Joseph A. en Lucille K. Chair-fonds, NIH R01 GM065204, NIH NRSA NS077723, NIH F31AG043242, de China Scholarship Counsel en de Boettcher-stichting.