9 maart 2022
Platform zal open-source celcatalogus bieden om hersenziekten beter te begrijpen
Platform zal open-source celcatalogus bieden om hersenziekten beter te begrijpen
LA JOLLA - Onderzoekers van het Salk Institute hebben een nieuwe genomische technologie ontwikkeld om tegelijkertijd het DNA, RNA en chromatine - een combinatie van DNA en eiwit - uit een enkele cel te analyseren. De methode, die vijf jaar in beslag nam om te ontwikkelen, is een belangrijke stap voorwaarts voor grote samenwerkingen waarbij meerdere teams tegelijkertijd werken aan het classificeren van duizenden nieuwe celtypen. De nieuwe technologie, gepubliceerd in Celgenomica op 9 maart 2022, zal analyses helpen stroomlijnen.
"Dit multimodale platform zal nuttig zijn door een uitgebreide database te bieden die kan worden gebruikt door de groepen die hun single-modaliteitsgegevens proberen te integreren", zegt Joseph Ekker, directeur van het Genomic Analysis Laboratory, de Salk International Council Chair in Genetics en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Deze nieuwe informatie kan ook toekomstige classificatie van celtypes informeren en begeleiden."
Ecker gelooft dat deze technologie van vitaal belang zal zijn voor grootschalige inspanningen, zoals het BRAIN Initiative Cell Census Network van de National Institutes of Health, waarvan hij medevoorzitter is. Een belangrijke inspanning van het BRAIN-initiatief is het ontwikkelen van catalogi van muis- en menselijke hersenceltypen. Deze informatie kan vervolgens worden gebruikt om beter te begrijpen hoe de hersenen groeien en zich ontwikkelen, evenals de rol die verschillende celtypen spelen bij neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.
De huidige eencellige technologie werkt door DNA, RNA of chromatine uit de kern van een cel te extraheren en vervolgens de moleculaire structuur ervan te analyseren op patronen. Deze methode vernietigt echter de cel in het proces, waardoor onderzoekers moeten vertrouwen op computationele algoritmen om meer dan één van deze componenten per cel te analyseren of om de resultaten te vergelijken.
Voor de nieuwe methode, snmCAT-seq genaamd, gebruikten wetenschappers biomarkers om DNA, RNA en chromatine te labelen zonder ze uit de cel te verwijderen. Hierdoor konden de onderzoekers alle drie soorten moleculaire informatie in dezelfde cel meten. De wetenschappers gebruikten deze methode vervolgens om 63 celtypen in het frontale cortexgebied van het menselijk brein te identificeren en vergeleken de effectiviteit van computationele methoden voor het integreren van meerdere eencellige technologieën. Het team ontdekte dat de computationele methoden een hoge nauwkeurigheid hebben bij het karakteriseren van breed gedefinieerde hersencelpopulaties, maar vertonen aanzienlijke dubbelzinnigheid bij het analyseren van fijn gedefinieerde celtypen, wat de noodzaak suggereert om celtypen te definiëren door middel van diverse metingen voor een nauwkeurigere classificatie.
De technologie kan ook worden gebruikt om beter te begrijpen hoe genen en cellen op elkaar inwerken om neurodegeneratieve ziekten te veroorzaken.
"Deze ziekten kunnen in grote lijnen veel celtypen beïnvloeden. Maar er kunnen bepaalde celpopulaties zijn die bijzonder kwetsbaar zijn”, zegt co-eerste auteur Chongyuan Luo, assistent-professor menselijke genetica aan de David Geffen School of Medicine aan de UCLA. “Genetisch onderzoek heeft de regio's van het genoom aan het licht gebracht die relevant zijn voor ziekten als de ziekte van Alzheimer. We bieden een andere gegevensdimensie en identificeren de celtypen die door deze genomische regio's worden beïnvloed."
Als volgende stap is het team van plan om het nieuwe platform te gebruiken om andere hersengebieden te onderzoeken en om cellen van gezonde menselijke hersenen te vergelijken met die van hersenen die zijn aangetast door de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.
Andere auteurs opgenomen Hanqing Liu, Bang-An Wang, Zhuzhu Zhang, Dong-Sung Lee, Jingtian Zhou, Sheng-Yong Niu, Rosa Castanon, Anna Bartlett, Angeline Rivkin, Jacinta Lucero, Joseph R. Nery, Jesse R. Dixon en M Margarita Behrens van Salk; Fangming Xie, Ethan J. Armand, Wayne I. Doyle, Sebastian Preissl en Eran A. Mukamel van de University of California San Diego; Kimberly Siletti, Lijuan Hu en Sten Linnarsson van het Karolinska Institutet in Zweden; Trygve E. Bakken, Rebecca D. Hodge en Ed Lein van het Allen Institute for Brain Science in Seattle; Rongxin Fang, Xinxin Wang en Bing Ren van het Ludwig Institute for Cancer Research in La Jolla, Californië; Tim Stuart en Rahul Satija van het New York Genome Center; en David A. Davis en Deborah C. Mash van de Universiteit van Miami.
Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (5R21HG009274, 5R21MH112161, 5U19MH11483, R01MH125252, U01HG012079, 5T32MH020002, R01HG010634 en U01MH114812), het Howard Hughes Medical Institute en UC San Diego School of Geneeskunde.
DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100107
BLOG
Celgenomica
AUTEURS
Chongyuan Luo, Hanqing Liu, Fangming Xie, Ethan J. Armand, Kimberly Siletti, Trygve E. Bakken, Rongxin Fang, Wayne I. Doyle, Tim Stuart, Rebecca D. Hodge, Lijuan Hu, Bang-An Wang, Zhuzhu Zhang, Sebastian Preissl, Dong-Sung Lee, Jingtian Zhou, Sheng-Yong Niu, Rosa Castanon, Anna Bartlett, Angeline Rivkin, Xinxin Wang, Jacinta Lucero, Joseph R. Nery, David A. Davis, Deborah C. Mash, Rahul Satija, Jesse R Dixon, Sten Linnarsson, Ed Lein, M., Margarita Behrens, Bing Ren, Eran A. Mukamel en Joseph R. Ecker
JOURNAAL OMSLAG
Op de omslag: Typen menselijke corticale neuronen kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van hun verschillende RNA-seq-, open chromatine- of cytosine-DNA-methyloomprofielen. In dit nummer van Celgenomica, Luo et al. beschrijven de ontwikkeling van een nieuwe single-nucleus moleculaire profileringsmethode genaamd snmCAT-seq die deze drie individuele modaliteiten combineert. Deze multi-omics-methode, die tegelijkertijd DNA-methylatie, chromatine-toegankelijkheid en RNA-transcripten in een enkele kern meet, werd toegepast om de diversiteit van corticale neuronen in de menselijke hersenen te onderzoeken. De omslagafbeelding laat zien hoe een divers trio van onderzoekers, die het trio van moleculaire modaliteiten vertegenwoordigen, gemeten door snmCAT, "seq" om de innerlijke werking van het menselijk brein te begrijpen. Omslagkunst door Scot Nicholls en Amy Cao (Salk Institute).
Bureau voor communicatie
Tel: (858) 453-4100
pers@salk.edu
Het Salk Institute is een onafhankelijk, non-profit onderzoeksinstituut, opgericht in 1960 door Jonas Salk, de ontwikkelaar van het eerste veilige en effectieve poliovaccin. De missie van het instituut is het stimuleren van fundamenteel, collaboratief en risicovol onderzoek dat de meest urgente maatschappelijke uitdagingen aanpakt, waaronder kanker, de ziekte van Alzheimer en de kwetsbaarheid van de landbouw. Deze fundamentele wetenschap vormt de basis van alle translationele inspanningen en genereert inzichten die wereldwijd nieuwe geneesmiddelen en innovaties mogelijk maken.
