13 de abril de 2011
LA JOLLA, CA—Depois de um século estudando as causas da esquizofrenia - a condição incapacitante mais persistente entre os adultos - a causa do distúrbio permanece desconhecida. Agora, células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) geradas a partir de pacientes esquizofrênicos trouxeram pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies um passo mais perto de uma compreensão fundamental dos fundamentos biológicos da doença.
Em seu estudo, publicado na edição online avançada de 13 de abril de 2011 da revista Natureza, a equipe de Salk relata que os neurônios gerados a partir desses iPSCs derivados de pacientes fizeram menos conexões uns com os outros e que a loxapina, um medicamento antipsicótico comumente usado para tratar a esquizofrenia, restaurou a conectividade neuronal nos neurônios iPSC de todos os pacientes.
“Esta é a primeira vez que uma doença mental complexa foi modelada em células humanas vivas”, diz o principal autor Fred Gage, Ph.D., professor do Salk's Laboratory of Genetics e titular da Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Diseases. “Este modelo não apenas nos dá a oportunidade de observar neurônios vivos de pacientes com esquizofrenia e indivíduos saudáveis para entender mais sobre o mecanismo da doença, mas também para rastrear drogas que podem ser eficazes em revertê-la”.
A esquizofrenia, definida por uma combinação de delírios paranóides, alucinações auditivas e diminuição da função cognitiva, atinge um por cento da população mundial, correspondendo a quase três milhões de pessoas somente nos Estados Unidos. O acúmulo de evidências genômicas indica que muitas combinações diferentes de lesões genéticas - algumas delas afetando a suscetibilidade a influências ambientais - podem levar a uma variedade de sinais e sintomas rotulados coletivamente como esquizofrenia.
Neurônios gerados a partir de iPSCs derivados de pacientes com esquizofrenia formam menos conexões do que neurônios gerados a partir de pessoas saudáveis.
Imagem: Cortesia da Dra. Kristen Brennand, Salk Institute for Biological Studies
“A esquizofrenia exemplifica muitos dos desafios de pesquisa impostos por transtornos psiquiátricos complexos”, diz Gage. “Sem uma compreensão básica das causas e da fisiopatologia da doença, faltam-nos as ferramentas para desenvolver tratamentos eficazes ou tomar medidas preventivas.”
Tentando superar as limitações do passado, como a acessibilidade limitada dos neurônios humanos e a dificuldade de separar influências genéticas e ambientais, a pesquisadora de pós-doutorado e primeira autora, Kristen Brennand, reprogramou em iPSCs fibroblastos da pele de quatro pacientes com esquizofrenia com histórico hereditário da doença. doença. Ela então diferenciou essas células em neurônios.
“Ninguém sabe o quanto o ambiente contribui para a doença”, explica ela. “Ao cultivar neurônios em um prato, podemos tirar o meio ambiente da equação e começar a focar nos problemas biológicos subjacentes”.
Mas não foi até Brennand usar um vírus da raiva modificado, desenvolvido pelos professores de Salk Edward Callaway e John Young, para destacar as conexões entre os neurônios que ela foi capaz de detectar diferenças entre neurônios normais e neurônios originários de pacientes com esquizofrenia. “Foi realmente reconfortante saber que, em muitos aspectos, esses neurônios 'esquizofrênicos' são de fato indistinguíveis dos normais”, diz ela.
O marcador viral tornou aparente que os neurônios esquizofrênicos se conectavam com menos frequência e tinham menos projeções crescendo de seus corpos celulares. Além disso, os perfis de expressão gênica identificaram quase 600 genes cuja atividade foi desregulada nesses neurônios; 25% desses genes já haviam sido implicados na esquizofrenia antes.
Brennand então administrou uma série de medicamentos antipsicóticos frequentemente prescritos nas últimas três semanas de diferenciação neuronal para testar sua capacidade de melhorar a conectividade. in vitro. Apenas a loxapina, que como todos os outros medicamentos para esquizofrenia atualmente aprovados pela FDA, atua nos receptores de dopamina no cérebro, aumentou a capacidade dos neurônios de alcançar e se conectar com seus vizinhos. Também afetou a atividade de centenas de genes.
“Essas drogas estão fazendo muito mais do que pensávamos”, explica Brennand. “Mas agora, pela primeira vez, temos um sistema modelo que nos permite estudar como as drogas antipsicóticas funcionam em neurônios geneticamente idênticos vivos de pacientes com resultados clínicos conhecidos, e podemos começar a correlacionar os efeitos farmacológicos com os sintomas”.
“Por muitos anos, a doença mental foi considerada uma doença social ou ambiental, e muitos pensaram que, se as pessoas afetadas apenas resolvessem seus problemas, poderiam superá-los”, diz Gage. “O que estamos mostrando são disfunções biológicas reais em neurônios que são independentes do ambiente”.
Os pesquisadores que contribuíram para o estudo incluem Anthony Simone, Jessica Jou, Chelsea Gelboin-Burkhart, Ngoc Tran, Sarah Sangar, Yan Li, Yanglin Mu e Diana Yu no Gage Laboratory; Gong Chen no Departamento de Biologia da Pennsylvania State University; Shane McCarthy no Cold Spring Harbor Laboratory em Cold Spring Harbor, NY; e Jonathan Sebat na Universidade da Califórnia, San Diego.
O trabalho foi financiado em parte pelo California Institute for Regenerative Medicine, Lookout Foundation, Mathers Foundation, Helmsley Foundation e Sanofi-Aventis.
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O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.
As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.
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