13 de dezembro de 2007
La Jolla, CA – Como um disjuntor que evita que a fiação elétrica superaqueça e derrube a casa, uma pequena família de três moléculas impede o sistema imunológico de montar uma resposta inflamatória destrutiva e descontrolada contra patógenos invasores, pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies descobriram.
Sem essas moléculas críticas - conhecidas como receptor de tirosina quinase TAM - patrulhar as células imunológicas em busca de perigo nunca deixaria de ativar o sistema de defesa do corpo quando encontrassem um micróbio alienígena, e o corpo sofreria, dizem os investigadores do Salk, cujas descobertas aparecem na edição de 14 de dezembro da revista Célula.
“Um truísmo na biologia é que, se você liga algo, precisa ser capaz de desligá-lo, e descobrimos um interruptor essencial que controla a inflamação imunológica”, disse o investigador sênior do estudo, Greg Lemke, Ph.D., professor do Laboratório de Neurobiologia Molecular. “A rede de sinalização TAM representa um caminho anteriormente desconhecido, mas poderoso e de ação ampla, para a inibição da inflamação”.
As descobertas sugerem que os pesquisadores podem ser capazes de manipular a mudança de maneiras que seriam clinicamente benéficas, disse Carla V. Rothlin, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado no laboratório Lemke e principal autora do estudo. “Por exemplo, um medicamento que inibisse os TAMs a curto prazo poderia ser administrado junto com uma vacina terapêutica, seja contra microorganismos infecciosos, como o antraz, ou contra células cancerígenas, para ajudar o corpo a montar uma melhor resposta imunológica”, disse ela. disse.
“Por outro lado, pode ser possível envolver os TAMs no início de uma reação imune para tratar doenças autoimunes crônicas, como o lúpus”, disse Rothlin. “Saber como os receptores TAM são importantes para o controle da inflamação em camundongos ajudará nossa compreensão dos distúrbios do sistema imunológico humano”.
As descobertas são o culminar de uma década de estudos sobre os receptores TAM pelo laboratório do Dr. Lemke. Ele e seus colegas descobriram que os três TAM genes (Tyro3, Axl, mar), também conhecida como família Tyro3, produz moléculas de superfície celular conhecidas como receptores tirosina quinases, que regulam diversos processos celulares. Quando o laboratório Lemke produziu camundongos sem os três receptores TAM, os animais desenvolveram uma reação autoimune grave, devido a um mau funcionamento em uma subclasse de células apresentadoras de antígenos, ou APCs, que fornecem a primeira linha de defesa do corpo contra bactérias causadoras de doenças. e vírus.
As APCs patrulham constantemente os tecidos periféricos do corpo (como a pele e o revestimento do intestino) em busca de patógenos. Quando encontram invasores estranhos, eles desencadeiam uma “tempestade de citocinas” – uma onda de mensageiros químicos que impulsionam a resposta das células T e B. Quando os invasores foram combatidos com sucesso, os APCs saem de serviço e o número de linfócitos e a atividade diminuem.
Sem os receptores TAM, no entanto, os APCs nunca desligam após sua ativação inicial, mas permanecem em estado de alerta vermelho. Com o tempo, a inflamação crônica que se segue supera os mecanismos reguladores que normalmente distinguem o “próprio” do “não próprio”, levando a doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatoide.
Em seu último estudo, apoiado pelo Lupus Research Institute, Lemke e sua equipe exploraram como os receptores TAM dão o sinal “tudo limpo” para chamar as equipes de emergência e descobriram um ciclo autolimitado de inflamação nas células dendríticas (DCs) – APCs que desempenham um papel fundamental na resposta imune.
DCs de patrulhamento usam receptores do tipo toll (TLRs) cravejados em sua superfície para “ver” patógenos, reconhecendo seus padrões de DNA distintos e configurações de proteínas e açúcares da superfície celular. A ativação de TLRs leva a uma explosão inicial de citocinas, que é então amplificada em um segundo estágio por meio de um loop feed-forward que funciona através de receptores de citocinas. Em outras palavras, os TLRs ativam genes dentro das células dendríticas que então ativam mais citocinas na superfície celular.
Mas essa mesma via de ativação também semeia as sementes para a inibição posterior do receptor de citocinas e da sinalização de TLR. Um estimulador essencial da inflamação – o receptor de interferon tipo 1 (IFNAR) – e seu fator de transcrição associado, STAT1, ativam a expressão de Axl, um receptor TAM. Axl e IFNAR então se ligam fisicamente e induzem a transcrição de SOCS genes, cujos produtos são inibidores potentes tanto do receptor de citocinas quanto das vias de sinalização de TLR.
Este é o interruptor físico, o fusível que é acionado para desligar a resposta inflamatória, disse Lemke. “É uma coisa legal. Os receptores TAM não podem funcionar sem se ligarem aos receptores de interferon, o que significa que um sistema de sinalização pró-inflamatória é cooptado e redirecionado para conduzir a expressão de genes que irão desligá-lo”.
“Tudo o que testamos que estimula DCs aciona esse disjuntor”, diz Rothlin. “É um interruptor essencial que mantém a resposta imune em equilíbrio.”
Os pesquisadores que também contribuíram para o estudo incluem Sourav Ghosh, Ph.D., ex-pesquisador de pós-doutorado no Laboratório de Biologia Molecular e Celular do Salk e atualmente professor assistente na University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Elina I. Zuniga, Ph.D., ex-pesquisador de pós-doutorado no Scripps Research Institute e atualmente professor assistente da Universidade da Califórnia em San Diego, e Michael BA Oldstone, Ph.D., professor do Scripps Research Institute, La Jolla, Califórnia.
O estudo foi financiado por uma bolsa do Lupus Research Institute, a única organização do país exclusivamente dedicada ao financiamento de novas e inovadoras hipóteses em lúpus, bolsas de pós-doutorado do Pew Latin American Fellows Program, da Leukemia and Lymphoma Society, e por bolsas da National Instituto de Saúde.
O Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde humana e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, cuja vacina contra a poliomielite praticamente erradicou a doença incapacitante poliomielite em 1955, abriu o Instituto em 1965 com uma doação de terras da cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes.
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