Quando os neurônios ficam tristes: células cerebrais hiperativas podem ser as culpadas quando os antidepressivos não funcionam

Quando os neurônios ficam tristes: células cerebrais hiperativas podem ser as culpadas quando os antidepressivos não funcionam

O estudo de Salk é o primeiro a examinar diretamente as células de pacientes cuja depressão não responde aos ISRSs

LA JOLLA — Os antidepressivos mais comumente prescritos, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), dissipam a névoa da depressão para muitas pessoas. Mas para cerca de um terço das pessoas com transtorno depressivo maior, os ISRSs não fazem muita diferença. Agora, pesquisadores do Salk Institute identificaram uma possível razão para isso – os neurônios em pelo menos alguns dos cérebros desses pacientes podem se tornar hiperativos na presença das drogas. O estudo apareceu em Psiquiatria Molecular em janeiro 30, 2019.

“Este é um passo promissor para entender por que alguns pacientes não respondem aos ISRSs e nos permite personalizar melhor os tratamentos para a depressão”, diz Salk Professor medidor enferrujado, autor sênior do estudo, presidente do Instituto e presidente de Vi e John Adler para pesquisa sobre doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

A depressão afeta 300 milhões de pessoas em todo o mundo, e mais de 6 por cento da população dos EUA experimenta um episódio de transtorno depressivo maior (MDD) em um determinado ano. O MDD tem sido associado a um desequilíbrio na sinalização da serotonina, embora o mecanismo exato não seja bem compreendido.

Quando as células cerebrais sinalizam com a serotonina, o neurotransmissor é liberado de uma célula, liga-se a receptores nas células vizinhas e é então transportado de volta para a primeira célula. Os SSRIs aumentam os níveis de serotonina disponíveis para sinalização, bloqueando o transportador que normalmente move a serotonina de volta para dentro das células, em um processo conhecido como recaptação.

Gage e seus colegas da Salk, juntamente com colaboradores da Mayo Clinic, estudaram a gama de respostas aos SSRIs em 803 pacientes com MDD. Deste grupo, eles selecionaram três pacientes que obtiveram remissão completa de seus sintomas de depressão com ISRSs, bem como três pacientes sem melhora em sua depressão após tomar ISRSs por oito semanas. Os pesquisadores isolaram células da pele de todos esses pacientes e de três controles saudáveis. Eles usaram técnicas de reprogramação de células-tronco para transformar as células da pele em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) e, a partir daí, em neurônios.

“O que é empolgante é que podemos olhar diretamente para as células humanas, neurônios que normalmente não são acessíveis em pacientes vivos”, diz Krishna Vadodaria, cientista da equipe do Salk e primeiro autor do novo artigo. “Podemos finalmente aproveitar o potencial de observar os neurônios de indivíduos cujos históricos de medicamentos, genética e perfis de resposta conhecemos”.

Os pesquisadores estudaram como os neurônios derivados de cada pessoa responderam ao aumento dos níveis de serotonina, imitando o efeito dos ISRSs. Quando a serotonina estava presente, alguns neurônios derivados de não respondedores de SSRI tiveram atividade significativamente maior em média em comparação com os neurônios de indivíduos saudáveis ​​ou respondedores de SSRI.

Outros experimentos apontaram a equipe para dois receptores de serotonina específicos (dos sete conhecidos no cérebro humano), 5-HT2A e 5-HT7. Quando esses receptores foram bloqueados com um composto químico, os neurônios dos não respondedores não ficaram mais hiperativos na presença de serotonina, sugerindo que drogas direcionadas a esses receptores podem ser alternativas eficazes aos ISRSs em alguns pacientes, mas mais pesquisas são necessárias.

Os métodos usados ​​no novo artigo podem ser aplicados de forma mais ampla a outros subconjuntos de pacientes com depressão, dizem os pesquisadores.

“Espero que isso abra a porta para muitos outros estudos de indivíduos que são casos extremos em termos de como eles respondem aos tratamentos”, diz Vadodaria. “Por sua vez, isso nos ajudará a entender a depressão maior na população em geral”.

Outros pesquisadores no estudo foram Apua Paquola, Callie Fredlender, Kelly Heard, Yalin Deng, Amy Le, Sonia Dave, Lianna Fung, Xinyi Li e Maria Marchetto do Salk Institute; e Yuan Ji, Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin e Richard Weinshilboum da Mayo Clinic.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações da Robert and Mary Jane Engman Foundation, Lynn e Edward Streim, o programa de bolsas Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance, uma bolsa de pós-doutorado da Swiss National Science Foundation (SNSF), um Minnesota Partnership Award para Biotecnologia e Genômica Médica, um Prêmio de Desenvolvimento de Carreira Mentorado NIH-Mayo Clinic KL2 (NCAT UL1TR000135) e o Prêmio de Desenvolvimento de Carreira Gerstner Family Mayo em Medicina Individualizada.

DOI: 10.1038 / s41380-019-0363-y