Uma nova função para uma proteína projetada para reduzir o crescimento do tumor

1 de março de 2006

Uma nova função para uma proteína projetada para reduzir o crescimento do tumor

1 de março de 2006

La Jolla, CA – Mutações em uma proteína, chamada APC, que normalmente funciona para suprimir o desenvolvimento de tumores, causam 85 por cento de todos os cânceres de cólon, o número dois de câncer nos Estados Unidos. Durante anos, os cientistas pensaram que sabiam como: a proteína APC normal destrói uma proteína chamada Β-catenina, que ativa os genes responsáveis ​​pelo crescimento celular. As proteínas APC mutantes que são comumente encontradas em câncer de cólon e melanoma, não são capazes de destruir a Β-catenina, levando a um crescimento celular descontrolado.

Mas isso é apenas metade da história, descobriram e relataram pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos na edição de 1º de março da revista Genes and Development. Eles descobriram um papel adicional para a APC: a APC na verdade segue a Β-catenina até o núcleo da célula. e actua directamente para desligar a expressão dos genes de controlo do crescimento.As proteínas APC mutantes associadas ao cancro não conseguem desligar estes genes.

O estudo foi liderado pelo professor Salk Katherine A. Jones, Ph.D., professor do Laboratório de Biologia Reguladora, e os pesquisadores de pós-doutorado Jose Sierra, Ph.D., e Tomonori Yoshida, Ph.D.

“Quando a Β-catenina entra no núcleo da célula para ativar um gene, algo precisa controlar suas ações e garantir que os genes de controle do crescimento sejam ativados apenas brevemente”, explica Jones. "Parte do que a APC faz é inativar ou destruir a Β-catenina diretamente no DNA, mas descobrimos que ela faz mais do que isso; ela também marca o gene de uma forma que o manterá inativo. Sem essa verificação, o controle de crescimento os genes simplesmente não podem ser desligados", acrescenta ela.

APC e Β-catenina fazem parte da via de sinalização Wnt, que desempenha um papel crucial em muitos processos biológicos, como o desenvolvimento embrionário e a proliferação celular. A via de sinalização Wnt é ativada quando as proteínas Wnt se ligam a moléculas receptoras que se projetam da superfície celular. Uma cascata de componentes de retransmissão intracelular passa então o sinal para a Β-catenina, que pode entrar no núcleo da célula. Lá, ele ativa genes envolvidos na divisão celular, como o c-myc. A ativação inadequada desta cascata de sinalização promove a proliferação celular descontrolada, muitas vezes o primeiro passo para o desenvolvimento do câncer.

“A degradação da Β-catenina induzida pela APC era considerada o principal mecanismo de desligamento, mas descobrimos que a APC tem um papel adicional dentro do núcleo”, diz Sierra, um dos primeiros autores. “Funciona como um interruptor que desliga c-Myc e outros genes regulados por Wnt, empurrando a Β-catenina para fora do DNA e recrutando uma molécula repressora que se instala no lugar da Β-catenina”, explica ele.

“Mas apenas moléculas APC completas estão à altura da tarefa”, diz Jones. Ela compara isso a um golpe duplo. “Moléculas de APC truncadas encontradas em células de câncer colorretal não apenas não conseguem degradar a Β-catenina, mas também são incapazes de desligar o gene c-Myc uma vez ativado”.

Se esticado, o DNA de uma única célula humana formaria um fio muito fino com cerca de 6 metro de comprimento. Para encaixar uma molécula tão longa dentro do núcleo de uma célula e manter tudo bem organizado, o DNA é enrolado em torno de proteínas histonas e enrolado em uma estrutura altamente condensada chamada cromatina. a cromatina firmemente dobrada deve abrir apenas o suficiente para dar acesso às enzimas que leem a informação genética codificada.A adição de modificações químicas às histonas em um processo chamado metilação dá o sinal para desenrolar a cromatina compactada.

“Outra parte deste estudo foi que descobrimos que a Β-catenina recruta ativamente uma enzima que metila as histonas”, diz o co-primeiro autor Yoshida. “A metilação das histonas desempenha um papel muito importante na marcação de genes ativos, mas no caso da Β-catenina não estava claro como as enzimas necessárias são chamadas”, acrescenta.

Quando o trabalho da Β-catenina é concluído, o APC avança com repressores que neutralizam esse estado de cromatina aberta e marca a " "catenina para destruição. "Os cientistas estão começando a perceber que essas proteínas não se movem frequentemente dentro do células por si só, mas são acompanhadas por toda uma comitiva de co-ativadores, co-repressores, fatores de ligação e outros atores", diz Jones, "e há"muita multitarefa acontecendo".

O Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde humana e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, cuja vacina contra a poliomielite praticamente erradicou a doença incapacitante poliomielite em 1955, abriu o Instituto em 1965 com uma doação de terras da cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes.