Técnica de edição genética oferece esperança para doenças hereditárias

Técnica de edição genética oferece esperança para doenças hereditárias

Cientistas da Salk usam "tesouras" moleculares para eliminar mutações mitocondriais em óvulos e embriões

LA JOLLA–Para milhares de mulheres em todo o mundo portadoras de uma doença mitocondrial, ter um filho saudável pode ser uma aposta. Esse conjunto de doenças afeta as mitocôndrias, minúsculas potências que geram energia nas células do corpo e são passadas exclusivamente de mãe para filho.

As mulheres que desejam impedir que seus filhos herdem doenças mitocondriais normalmente contam com o diagnóstico genético pré-implantação para escolher os embriões mais saudáveis, mas isso não é garantia de ter um bebê saudável.

Agora, pesquisadores do Salk Institute desenvolveram uma técnica simples para eliminar mutações mitocondriais de ovos ou embriões iniciais, que tem o potencial de impedir que bebês herdem doenças mitocondriais. Sua abordagem é descrita na edição de 23 de abril de 2015 da Célula.

“Atualmente, não há tratamentos para doenças mitocondriais”, diz autor sênior Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor no Salk's Laboratório de Expressão Gênica e titular da Cátedra Roger Guillemin. “Nossa tecnologia pode oferecer uma nova esperança para portadores de doenças mitocondriais que desejam ter filhos sem a doença”.

As células vivas podem ter centenas – ou mesmo milhares – de mitocôndrias, cada uma contendo seu próprio DNA, uma pequena coleção de 37 genes essenciais para o funcionamento da organela. Mutações nesses genes cruciais podem causar uma ampla gama de doenças e levar à morte no nascimento, uma expectativa de vida de apenas alguns anos ou sintomas devastadores por décadas.

Os pesquisadores do Salk Institute usaram moléculas especializadas (chamadas nucleases) para eliminar o DNA mutante das mitocôndrias. Esta imagem mostra a localização das nucleases com mitocôndrias (amarelo) no ovo.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

“A maioria das abordagens atuais está tentando desenvolver tratamentos para pacientes que já sofrem dessas doenças”, diz Alejandro Ocampo, pesquisador associado do laboratório de Izpisua Belmonte e um dos primeiros autores do artigo. “Em vez disso, pensamos em prevenir a transmissão dessas mutações no início do desenvolvimento”.

Izpisua Belmonte e seus colegas se voltaram para dois tipos de moléculas: endonucleases de restrição e nucleases efetoras do tipo ativador de transcrição (TALENs). Essas nucleases podem ser projetadas para cortar cadeias específicas de DNA, funcionando como um tipo de “tesoura” molecular. A equipe de Salk projetou nucleases para cortar apenas o DNA mitocondrial que continha mutações específicas causadoras de doenças em ovos ou embriões, deixando intactas as mitocôndrias saudáveis.

“Podemos não ser capazes de eliminar cem por cento das cópias mutantes do DNA mitocondrial”, diz Pradeep Reddy, outro pesquisador associado do laboratório Izpisua Belmonte e primeiro autor do novo artigo. “Mas você não precisa eliminar todas as cópias mutantes: apenas reduzir a porcentagem de forma significativa pode prevenir a doença na próxima geração.”

Como prova de conceito, os cientistas, usando camundongos contendo dois tipos de DNA mitocondrial, impediram seletivamente a transmissão de um dos tipos para a próxima geração usando nucleases específicas em ovos e embriões unicelulares. Camundongos bebês gerados por essa abordagem desenvolveram-se normalmente até a idade adulta. Além disso, esse método permitiu que os pesquisadores reduzissem com sucesso os níveis de DNA mitocondrial mutante responsável por duas doenças mitocondriais humanas.

No Reino Unido, os legisladores aprovaram recentemente o uso de outra tecnologia conhecida como substituição mitocondrial para prevenir a transmissão de doenças mitocondriais. Essa tecnologia é baseada na transferência do genoma nuclear do embrião de um paciente para embriões de doadores com mitocôndrias saudáveis. “A aplicação clínica de nossa técnica não requer óvulos doados”, diz Ocampo. “Estamos apenas realizando uma única injeção no óvulo ou embrião de uma célula do paciente, o que é tecnicamente mais fácil do que a substituição mitocondrial”.

Izpisua Belmonte e seus colegas estão agora investigando a possibilidade de traduzir essa tecnologia para a clínica em óvulos e embriões humanos.

Outros pesquisadores do estudo foram Keiichiro Suzuki, Jinping Luo, Atsushi Sugawara, Daiji Okamura, Jun Wu, David Lam, Concepcion Rodriguez Esteban e Ignacio Sancho-Martinez do Salk Institute; Sandra R. Bacman, Sion L. Williams e Carlos T. Moraes do University of Miami; Yuji Tsunekawa do Centro RIKEN para Biologia do Desenvolvimento; Xiong Xiong e Huimin Zhao do Universidade de Illinois em Urbana-Champaign; Núria Montserrat da Instituto de Bioengenharia da Catalunha; Guang-Hui Liu do Academia Chinesa de Ciências; Dolors Manau, Salva Civico, Francesc Cardellach e Josep Maria Campistol do Universidade de Barcelona; e Maria del Mar O'Callaghan e Jaime Campistol da Hospital Sant Joan de Deu Barcelona.

O trabalho contou com o apoio do Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, National Institutes of Health, Programa Nacional de Pesquisa Básica da China, o Programa de Pesquisa Prioritária Estratégica da Academia Chinesa de Ciências, o Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, Fundo JDM, Associação de Distrofia Muscular, Fundação Unida para Doenças Mitocondriais, Departamento de Saúde da Flórida e G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.