7 de agosto de 2003
La Jolla, CA – Um método exclusivo de terapia genética adia os sintomas e quase dobra o tempo de vida em um modelo animal de camundongo da doença de Lou Gehrig, descobriu uma equipe de pesquisa liderada pelo Salk Institute.
As descobertas são as primeiras a mostrar esse grau de recuperação após o início do distúrbio paralisante e fatal do sistema nervoso e podem levar a um novo tratamento baseado em genes para a doença que afeta mais de 30,000 americanos. O estudo aparece na edição de 8 de agosto da revista Science.
Fred H. Gage, professor de genética, companheiro de pesquisa Salk Brian Kaspar, Jeffrey Rothstein, professor de neurologia na Universidade Johns Hopkins, e seus colegas descobriram que injetar um gene que produz a proteína estimuladora do crescimento das células nervosas, o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1 ), nos músculos resultou em maior expectativa de vida, células nervosas preservadas e redução da perda de massa muscular.
A doença de Lou Gehrig, conhecida como esclerose lateral amiotrófica (ALS), é marcada pela degradação das células nervosas que controlam o movimento muscular. Ele ataca rapidamente essas células nervosas motoras no cérebro e na medula espinhal, resultando eventualmente em paralisia total e morte. Sua causa é desconhecida. Embora a doença tenha sido identificada pela primeira vez no século 19, ela ganhou atenção internacional em 1939, quando o grande jogador de beisebol Lou Gehrig anunciou que tinha ELA e se aposentou do New York Yankees. Ele morreu dois anos depois.
“A proteína IGF-1 tem sido usada em ensaios clínicos há algum tempo, com resultados marginais”, disse Gage. “O maior desafio tem sido entregar a proteína através da barreira hematoencefálica para o sistema nervoso central. Ao injetar nosso vetor viral nos músculos, o gene pode entregar a proteína nas células nervosas que controlam o músculo, resultando na preservação dessas células nervosas que, de outra forma, teriam sucumbido mais rapidamente à ELA”.
“ALS é uma doença terrível e os pacientes têm poucas opções de terapia hoje”, disse Rothstein, também professor de neurociência e diretor do Robert Packard Center for ALS Research na Johns Hopkins. “Este estudo em animais é o primeiro a identificar um tratamento que retarda a doença uma vez que os sintomas já tenham aparecido, uma descoberta significativa que oferece uma visão sobre o mecanismo da doença e um importante potencial terapêutico”.
Gage e seus colegas descobriram que a entrega de uma terapia genética não tóxica, usando um vírus adeno-associado que transportava IGF-1 para o músculo (com subsequente transferência de IGF-1 para neurônios que morrem na ELA), atrasou o início da doença em 31 dias e expandiu o tempo de vida dos camundongos para um máximo de 265 dias, em comparação com 140 dias para os camundongos não tratados. O IGF-1 também foi capaz de prolongar a expectativa de vida em 22 dias quando injetado após o aparecimento dos sintomas, indicando o potencial tratamento do método para diferentes estágios da doença. Além de prolongar a sobrevida, o tratamento com a terapia genética manteve o movimento físico por um tempo significativamente maior do que em camundongos não tratados e forneceu 20% mais massa muscular.
Os pesquisadores demonstraram que o IGF-1 desencadeia uma via molecular que parece preservar a função do nervo motor. Quando o receptor para IGF-1 é ativado, uma enzima chamada Akt tem uma molécula de fosfato adicionada a ela (um processo chamado fosforilação). A enzima Akt é ativada e ajuda a bloquear o processo de apoptose, ou morte celular programada.
“Sabe-se que o IGF-1 aumenta o número de moléculas Akt fosforiladas, que inibem a apoptose inibindo diretamente diferentes sinais pró-apoptóticos”, disse Gage. “Descobrimos que o IGF-1 diminuiu os níveis de uma proteína específica envolvida na apoptose em mais de 63% em comparação com camundongos não tratados. A compreensão dessa via nos levou a experimentar o IGF-1 em primeiro lugar e ressalta a importância vital de entender os mecanismos fundamentais da função celular para os avanços médicos”.
Embora esta pesquisa ainda esteja em estágio experimental com animais e várias etapas precisem ser tomadas antes que qualquer terapia possível seja considerada segura e eficaz o suficiente para uso, os pesquisadores estão em fase de planejamento de testes em humanos para esse método de terapia genética.
Esta pesquisa foi apoiada por doações do Projeto ALS, Christopher Reeve Paralysis Foundation, Instituto Nacional do Envelhecimento e Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame.
O Salk Institute for Biological Studies, localizado em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde e das condições humanas e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, fundou o instituto em 1960 com uma doação de terras da cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes Birth Defects Foundation.
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