Como os vermes protegem seus cromossomos: assim pendura uma cauda surpreendente

11 de março de 2008

Como os vermes protegem seus cromossomos: assim pendura uma cauda surpreendente

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11 de março de 2008

La Jolla, CA – Uma equipe de cientistas do Salk Institute for Biological Studies descobriu que a lombriga C. elegans constrói as pontas protetoras de seus cromossomos – conhecidas como telômeros – com um pouco mais de brio do que os mamíferos, uma descoberta que pode aprofundar nossa compreensão da inter-relação entre envelhecimento e câncer.

Em um estudo relatado na edição de 7 de março da revista Célula, pesquisadores do laboratório de Jan Karlseder, Ph.D., Hearst Endowment Associate Professor of the Molecular and Cell Biology Laboratory, mostrou que, ao contrário dos mamíferos, que normalmente terminam ambas as extremidades de cada cromossomo com uma cadeia de DNA rica na base guanina (G), C. elegans também pode decorar um telômero com um motivo diferente, uma fita abundante na base citosina (C).

Karlseder diz que descobrir esse desvio do padrão G-tail emitido para mamíferos foi completamente imprevisto. “Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos como uma luva”, disse ele. “Em mamíferos, os telômeros têm uma saliência de fita simples com uma sequência TTAGGG de cerca de 150 bases de comprimento. Descobrimos que em vermes também pode haver uma saliência de fita simples de uma fita contendo C”.

Proteger as extremidades dos cromossomos lineares é essencial para a sobrevivência de qualquer animal. “A perda dos telômeros pode levar à fusão dos cromossomos”, explicou Karlseder. “Se isso acontecer quando uma célula se divide, seus cromossomos podem quebrar aleatoriamente, levando a uma condição conhecida como instabilidade do genoma, uma das principais causas de câncer”.

Os telômeros são objeto de intensa investigação porque essas estruturas representam a ligação física entre o câncer e a pesquisa sobre envelhecimento. Normalmente, os telômeros encurtam à medida que as células se dividem, agindo como uma espécie de relógio celular marcando a idade de uma célula: quando encurtam a um ponto crítico, a célula morre. No entanto, no câncer, o relógio anda para trás e os telômeros se alongam de forma aberrante, transformando o que poderia ser uma fonte celular da juventude em uma malignidade potencial.

Karlseder e principal autor Marcela Raices, Ph.D., descobriu o único C-caudas em colaboração com Andrew Dillin, Ph.D., professor associado no Laboratório de Biologia Molecular e Celular. A equipe primeiro descobriu que não apenas as caudas dos telômeros dos vermes vinham em dois sabores, mas que cada uma estava exclusivamente ligada ao cromossomo. O DNA de fita dupla termina com extremidades espelhadas, como as mãos direita e esquerda. Nos mamíferos, as caudas G se estendem da "mão direita" - ou extremidade 5'. Mas as caudas C do verme pendiam da “mão esquerda” ou da extremidade 3' do DNA.

Eles então identificaram duas novas proteínas de vermes que se ligam preferencialmente às caudas C ou G. Eles coroaram o estudo mostrando que os vermes sem nenhuma das proteínas exibiam telômeros anormais, sugerindo que cada proteína – como uma proteína um tanto semelhante encontrada em células de mamíferos – faz parte da maquinaria que regula o comprimento dos telômeros com cauda C ou G.

O uso de lombrigas permitiu que os pesquisadores simplificassem a análise dessas proteínas em um animal. “C. elegans é um modelo estabelecido para estudar o envelhecimento”, disse Karlseder. “Podemos rastrear todo o genoma do verme de forma relativamente barata em alguns meses. O mesmo experimento em células humanas levaria anos e provavelmente dez vezes mais dinheiro. Queremos explorar o C. elegans sistema e, em seguida, traduzir nossas descobertas em um sistema humano”.

Raices, pós-doutorando nos laboratórios Karlseder e Dillin, também elogia os vermes como um sistema modelo. “Achamos que os experimentos em C. elegans nos permitirá estudar as diferenças na replicação e processamento dos telômeros, questões que têm sido extremamente difíceis de investigar em células humanas. A regulação dos telômeros é extremamente importante em muitos cânceres humanos”.

Uma questão óbvia que agora emerge do estudo é se as caudas C são exclusivas dos vermes ou se foram negligenciadas nos mamíferos. “É prematuro pensar que C-caudas não existem em células humanas”, disse Karlseder. “Podemos encontrá-los em células de mamíferos sob certas circunstâncias e, nesse caso, eles podem desempenhar um papel na manutenção dos telômeros e no câncer”.

De fato, alguns pesquisadores propõem impedir que uma célula se torne cancerosa bloqueando a enzima que sintetiza os telômeros. Karlseder enfatiza que conhecer qualquer A estratégia usada pelas células para construir um telômero é necessária para que essa abordagem funcione. “Muitas pessoas no campo pensam nas saliências como a parte mais importante de um telômero”, disse ele. “Se soubéssemos como essas saliências foram geradas e mantidas, poderíamos explorar isso para a terapia do câncer.”

Também contribuíram para este estudo do laboratório de Karlseder Candy Haggblom e o colega de pós-doutorado Ramiro Verdun, Ph.D. Outros colaboradores incluíram Jack Griffith, Ph.D., e Sarah Compton, Ph.D., no Lineberger Comprehensive Cancer Center na University of North Carolina Medical School em Chapel Hill.

O Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde humana e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, cuja vacina contra a poliomielite praticamente erradicou a doença incapacitante poliomielite em 1955, abriu o Instituto em 1965 com uma doação de terras da cidade de San Diego e o apoio financeiro da March of Dimes.