29 de agosto de 2005
La Jolla, CA – Novos insights surpreendentes sobre os níveis de pH ácido necessários para que a toxina do antraz invada as células do corpo podem ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento do antraz, uma doença causada por uma bactéria formadora de esporos.
Acredita-se que a toxina do antraz desempenhe um papel crítico na causa dos sintomas da doença, em muitos casos levando à morte, mesmo quando antibióticos foram administrados para interromper o crescimento bacteriano. Consequentemente, há um grande interesse em entender melhor como a toxina funciona para que possam ser desenvolvidos inibidores eficazes com mecanismos de ação conhecidos.
As descobertas, publicadas na primeira edição online do Proceedings of the National Academy of Sciences, vêm de um estudo conjunto de cientistas do Salk Institute for Biological Studies e da Harvard Medical School.
“Esta pesquisa nos diz que precisamos revisar o modelo de entrada da toxina do antraz para que drogas mais eficazes possam ser desenvolvidas”, disse o principal investigador do estudo, John AT Young, Ph.D., professor do Laboratório de Doenças Infecciosas da Salk. Em pesquisas anteriores sobre os mecanismos usados pela toxina do antraz para invadir as células, o grupo de Young descobriu que a toxina atinge dois tipos diferentes de receptores conhecidos como TEM8 e CMG2, na superfície da célula.
No novo estudo, Young e seus colegas descobriram que a entrada da toxina ocorreu em condições de pH quase neutras quando ela estava ligada ao receptor TEM8, mas em condições fortemente ácidas quando ligada ao CMG2. Os pesquisadores do laboratório de Young em Salk revelaram os dois níveis diferentes de pH quando criaram células que tinham apenas receptores TEM8 ou receptores CMG2, mas não ambos. Eles então usaram uma droga que neutraliza o pH dentro das células para testar como isso afetou a entrada de toxinas em ambos os tipos de células.
Para sua grande surpresa, a toxina se comportou de maneira diferente nos dois tipos de células. Para as células com o receptor TEM8, um pH quase neutro foi suficiente para a entrada da toxina, mas as células com CMG2 exigiam condições muito mais ácidas. Embora os tipos de receptores encontrados em diferentes células do corpo ainda não tenham sido bem definidos, os pesquisadores mostraram que diferentes linhagens de células cultivadas exibem um desses dois comportamentos.
“A formação de poros e a translocação da toxina ocorreram em condições notavelmente diferentes”, diz Young. “A descoberta de que o tipo de receptor determina diferentes limiares de pH foi completamente inesperada.”
A falta de um limiar de pH uniforme sugere que a toxina do antraz pode seguir dois caminhos alternativos para atingir diferentes regiões dentro da célula, e que “drogas que visam um único caminho podem ser ineficazes”, diz Jonah Rainey, Ph.D., um pesquisador associado no laboratório de Young e principal autor do artigo PNAS.
Agentes farmacêuticos que são projetados para bloquear a via de entrada de toxina dependente de ácido podem não conseguir bloquear a via dependente de pH neutro, dizem os pesquisadores.
Além disso, os pesquisadores fizeram uma descoberta que poderia levar a uma nova abordagem para bloquear a entrada de toxinas em uma célula. A toxina forma um poro semelhante a uma seringa através do qual as partes ativas da toxina podem entrar na célula.
Os cientistas descobriram que a formação de poros está associada à liberação do receptor da toxina. “Antes deste trabalho, pensava-se que o receptor era apenas parcialmente liberado durante a formação do poro da toxina, mas nossos resultados sugerem que a liberação completa do receptor é necessária”, disse Rainey.
“Esta é uma nova descoberta importante, porque bloquear a liberação do receptor pode desarmar a toxina”, diz Young.
Rainey acrescenta: “Um agente farmacêutico que mantém os receptores bloqueados em sua posição original pode tornar a toxina do antraz inofensiva”.
O antraz é uma doença infecciosa aguda causada pela bactéria formadora de esporos Bacillus anthracis. É mais comumente encontrado em animais como bovinos, ovinos e caprinos, mas também pode ocorrer em humanos como resultado da exposição a animais infectados ou a esporos de antraz usados como arma bioterrorista, como foi o caso em 2001, quando cartas contendo esporos foram enviados pelo sistema postal.
Os co-autores do estudo, que foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, incluem os pesquisadores do Salk Patricia L. Ryan e Heather Scobie, e Darran J. Wigelsworth, Ph.D., e John Collier, Ph.D. da Harvard Medical School.
O Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, é uma organização independente sem fins lucrativos dedicada a descobertas fundamentais nas ciências da vida, à melhoria da saúde humana e ao treinamento de futuras gerações de pesquisadores. Jonas Salk, MD, cuja vacina contra a poliomielite praticamente erradicou a doença incapacitante poliomielite em 1955, fundou o Instituto em 1960 em um terreno doado pela cidade de San Diego e com o apoio financeiro da March of Dimes. Para maiores informações: salk.edu.
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