Jumeaux identiques ; cellules souches pas si identiques

Jumeaux identiques ; cellules souches pas si identiques

Une nouvelle étude sur des jumeaux met en lumière les causes des différents modèles épigénétiques des cellules souches reprogrammées

LA JOLLA — Des scientifiques et collaborateurs de Salk ont apporté une réponse à une question de longue date concernant les causes des variations des cellules souches en comparant des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) issues de jumeaux identiques. Ils ont constaté que même les CSPi issues de cellules jumelles présentent des différences importantes, ce qui suggère que les variations entre les lignées de CSPi ne sont pas toutes d'origine génétique, puisque les jumeaux possèdent des gènes identiques.

Parce qu'elles peuvent se différencier en presque tous les types de cellules de l'organisme, les cellules souches peuvent potentiellement servir à créer des cellules saines pour traiter de nombreuses maladies. Il existe deux types de cellules souches : les cellules souches embryonnaires (CSE), isolées à partir d'embryons, et les cellules souches pluripotentes induites (CSPI), créées en laboratoire à partir de cellules adultes reprogrammées à l'aide de mélanges de molécules de signalisation. Elles constituent un outil prometteur pour comprendre les maladies et développer de nouveaux traitements.

Bien que les iPSC ressemblent aux cellules souches embryonnaires (ESC) sur de nombreux points, les scientifiques ont découvert qu'elles présentent souvent des variations épigénétiques – des marques méthyliques sur l'ADN qui déterminent le moment où les gènes sont exprimés. Ces marqueurs épigénétiques ne sont pas identiques entre les iPSC et les ESC, ni même entre les différentes lignées d'iPSC. Jusqu'à présent, il était difficile de déterminer les causes de ces différences.

« Lorsque nous reprogrammons des cellules, nous observons de légères différences par rapport aux cellules souches issues d'un embryon. Nous voulions comprendre quels types de différences sont toujours présents, ce qui les cause et ce qu'elles signifient », explique-t-il. Juan Carlos Izpisua Belmonte, professeur au laboratoire d'expression génétique de Salk et co-auteur principal, avec Kelly Frazer de l'Université de Californie à San Diego, sur le nouvel article, qui a été publié dans Cellule souche cellulaire en avril 2017. Une meilleure compréhension de ces différences aidera les chercheurs à affiner les traitements à base de cellules souches pour les maladies.

Izpisua Belmonte et Frazer, ainsi que les co-premiers auteurs de l'article Athanasia Panopoulos, ancienne chercheuse postdoctorale à Salk et maintenant à l'Université de Notre Dame, et Erin Smith de l'UCSD, se sont tournés vers des jumeaux pour les aider à résoudre ce problème.

Bien que les jumeaux identiques possèdent les mêmes gènes, leurs épigénomes – l'ensemble des méthyles qui parsèment leur ADN – diffèrent à l'âge adulte, en partie à cause de facteurs environnementaux. La reprogrammation des cellules cutanées de jumeaux identiques adultes à leur état embryonnaire a éliminé la plupart de ces différences, ont constaté les chercheurs après avoir étudié les cellules de trois paires de jumeaux. Cependant, des différences épigénétiques importantes subsistaient entre les jumeaux, notamment en ce qui concerne la comparaison des cellules iPSC et des cellules souches embryonnaires.

Lorsque l’équipe a examiné plus en profondeur les endroits du génome où cette variation entre les marques méthyliques avait tendance à apparaître chez les jumeaux, elle a découvert qu’ils se trouvaient souvent à proximité des sites de liaison d’une protéine régulatrice appelée MYC.

« Par le passé, les chercheurs avaient découvert de nombreux sites présentant des variations de méthylation, mais il était difficile de déterminer lesquels de ces sites présentaient des variations génétiques », explique Panopoulos. « Nous avons pu nous concentrer plus spécifiquement sur les sites dont nous savons qu'ils n'ont aucun lien avec la génétique. » Cette nouvelle approche, explique-t-elle, leur a permis de se concentrer sur les sites de liaison MYC.

La protéine MYC, qui est l’une des molécules utilisées pour reprogrammer les cellules iPSC à partir de cellules adultes, joue probablement un rôle dans la détermination des sites du génome qui sont méthylés de manière aléatoire au cours du processus de reprogrammation, ont émis l’hypothèse des chercheurs.

« Les jumeaux nous ont permis de poser des questions que nous ne pouvions pas poser auparavant », explique Panopoulos. « On peut observer ce qui se passe lorsqu'on reprogramme des cellules avec des génomes identiques mais des épigénomes divergents, et comprendre ce qui se produit en raison de la génétique et ce qui se produit en raison d'autres mécanismes. »

Ces résultats aident les scientifiques à mieux comprendre les processus impliqués dans la reprogrammation des cellules et les différences entre les cellules iPSC et les cellules souches embryonnaires (ESC), ce qui a des implications sur les études futures visant à comprendre les causes et les conséquences spécifiques de ces changements, et la manière dont les cellules iPSC sont utilisées pour la recherche et la thérapeutique.

Les autres chercheurs participant à l'étude étaient Yuriko Hishida, Veronica Modesto, Kenneth E. Diffenderfer et W. Travis Berggren du Salk Institute ; Angelo Arias, Peter Shepard et Agnieszka D'Antonio-Chronowska du Université de Californie, San Diego; Clay Conner du Université de Notre Dame; et William Biggs et Efren Sandoval de Longévité humaine, Inc..

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par des subventions du Institut californien de médecine régénérative (GC1R-06673), le National Institutes of Health (HG008118-01, HL107442-05, DK105541, DK112155 et EY021237), La Fiducie caritative Leona M. et Harry B. Helmsley (2012-PG-MED002), Université catholique San Antonio de Murcia (UCAM) et le Fondation caritative G. Harold et Leila Y. Mathers.