Le « repas imaginaire » incite le corps à perdre du poids

Le « repas imaginaire » incite le corps à perdre du poids

Les scientifiques de Salk ont créé une pilule amaigrissante plus efficace

LA JOLLA – Des chercheurs de Salk ont mis au point un tout nouveau type de pilule qui fait croire à l'organisme qu'il a consommé des calories, l'incitant ainsi à brûler des graisses. Ce composé a efficacement stoppé la prise de poids, réduit le cholestérol, contrôlé la glycémie et minimisé l'inflammation chez la souris, ce qui en fait un excellent candidat pour une transition rapide vers des essais cliniques sur l'homme.

Contrairement à la plupart des pilules amaigrissantes sur le marché, cette nouvelle pilule, appelée fexaramine, ne se dissout pas dans le sang comme les coupe-faim ou les médicaments amaigrissants à base de caféine, mais reste dans les intestins, provoquant moins d'effets secondaires.

Ronald Evans, directeur du laboratoire d'expression génétique de Salk, a mis au point un composé appelé fexaramine qui agit comme un repas imaginaire. La fexaramine, qui incite l'organisme à réagir comme s'il avait consommé des calories, pourrait permettre un traitement efficace contre l'obésité et le diabète chez l'homme.

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Image : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

« Cette pilule est comme un repas imaginaire », dit Ronald Evans, directeur de Salk's Laboratoire d'expression génique et auteur principal du nouvel article, publié le 5 janvier 2015 dans Nature Medicine. « Cela envoie les mêmes signaux que lorsque l'on mange beaucoup, ce qui fait que le corps commence à libérer de l'espace pour stocker la nourriture. Mais il n'y a pas de calories et l'appétit ne change pas. »

Aux États-Unis, plus d'un tiers des adultes sont obèses et 29.1 millions de personnes souffrent de diabète, selon le Centers for Disease Control and PreventionL’obésité et le diabète entraînent tous deux une augmentation des dépenses de santé, un risque accru de complications de santé et une espérance de vie plus courte.

Le laboratoire d'Evans a consacré près de deux décennies à l'étude du récepteur farensoïde X (FXR), une protéine qui joue un rôle dans la libération des acides biliaires par le foie, la digestion des aliments et le stockage des graisses et des sucres. Evans et d'autres chercheurs ont montré que le corps humain active FXR au début d'un repas pour se préparer à un afflux de nourriture. FXR déclenche non seulement la libération d'acides biliaires pour la digestion, mais modifie également la glycémie et incite l'organisme à brûler des graisses en prévision du repas.

Les sociétés pharmaceutiques qui cherchent à traiter l'obésité, le diabète, les maladies hépatiques et d'autres troubles métaboliques ont développé des médicaments systémiques qui activent le FXR, activant ainsi de nombreuses voies contrôlées par ce dernier. Cependant, ces médicaments affectent plusieurs organes et entraînent des effets secondaires. Evans s'est demandé si l'activation du FXR uniquement dans les intestins, plutôt que dans les intestins, le foie, les reins et les glandes surrénales simultanément, pourrait avoir un résultat différent.

Les chercheurs de Salk ont démontré que la fexaramine stoppe la prise de poids et brûle les graisses chez l'animal. La fexaramine est absorbée uniquement par l'intestin et ne passe pas dans la circulation sanguine. Elle ne provoque donc pas les effets secondaires courants des pilules amaigrissantes classiques. Après des tests complémentaires, les chercheurs pensent que cela permettra de mettre au point un traitement efficace contre le diabète et la perte de poids chez l'homme.

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Image : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

« Lorsque vous mangez, vous devez activer rapidement une série de réactions dans tout le corps », explique Evans. « Et en réalité, le premier réceptif à tout cela est l'intestin. »

Evans et ses collègues ont développé le composé fexaramine en s'écartant de la structure médicamenteuse généralement utilisée par la plupart des laboratoires pharmaceutiques pour cibler le FXR. « Il s'avère que, administré par voie orale, il n'agit que dans l'intestin », explique Michael Downes, scientifique senior chez Salk et coauteur correspondant de la nouvelle étude. L'administration quotidienne d'un tel médicament sous forme de comprimé qui atteint uniquement l'intestin – sans passer dans la circulation sanguine qui le transporterait dans tout l'organisme – réduit non seulement les effets secondaires, mais améliore également la prévention de la prise de poids.

Lorsque le groupe a administré à des souris obèses un comprimé quotidien de fexaramine pendant cinq semaines, celles-ci ont cessé de prendre du poids, ont perdu de la graisse et présentaient des taux de glycémie et de cholestérol inférieurs à ceux des souris non traitées. De plus, la température corporelle des souris a augmenté – signe d'une accélération du métabolisme – et certains dépôts de graisse blanche se sont transformés en une forme beige de tissu plus saine et consommatrice d'énergie. Même la composition bactérienne intestinale des souris a évolué sous l'effet du médicament, bien que la signification de ces changements reste encore incertaine.

Alors, pourquoi la fexaramine dans les intestins est-elle encore plus efficace que les médicaments qui activent simultanément le FXR dans tout l'organisme ? Evans pense que cela est lié à l'ordre naturel dans lequel les voies moléculaires de l'organisme réagissent normalement à un repas.

« La réaction du corps à un repas est comparable à une course de relais, et si vous demandez à tous les coureurs de partir en même temps, vous ne passerez jamais le témoin », explique Evans. « Nous avons appris à déclencher le premier coureur pour que le reste des événements se déroule naturellement. »

De gauche à droite : les chercheurs de Salk Ruth Yu, Sungsoon Fang, Annette Atkins, Ronald Evans, Michael Downes et Sandra Jacinto

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Image : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

Comme la fexaramine ne passe pas dans la circulation sanguine, elle est probablement plus sûre chez l'homme que d'autres médicaments ciblant le FXR, émettent l'hypothèse des chercheurs. Ils travaillent déjà à la mise en place d'essais cliniques chez l'homme pour tester l'efficacité de la fexaramine dans le traitement de l'obésité et des maladies métaboliques. Idéalement, ce médicament, administré sous surveillance médicale, devrait être associé à des changements de régime alimentaire et d'hygiène de vie, à l'instar des chirurgies de perte de poids ou d'autres médicaments contre l'obésité ou le diabète.

Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Sungsoon Fang, Jae Myoung Suh, Elizabeth Yu, Eiji Yoshihara, Sandra Jacinto, Yelizaveta Lukasheva, Annette Atkins et Ruth Yu de l'Institut Salk ; Shannon Reilly et Alan Saltiel de l' Université du Michigan; Olivia Osborn, Denise Lackey, Bernd Schnabl, David Brenner et Jerrold Olefsky du Université de Californie, San Diego; Alessia Perino et Kristina Schoonjans du École Polytechnique Fédérale de Lausanne; Alexander Khvat de ChemDiv ; et Sally Coulter et Christopher Liddle du Université de Sydney.

Le travail a été soutenu par des subventions du National Institutes of Health, Fondation Glenn pour la recherche médicale, Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust, Ipsen Bioscience, Institut californien de médecine régénérative, le Fondation médicale Ellison et la Conseil national de la santé et de la recherche médicale d'AustralieRonald Evans reçoit également un financement de la Institut médical Howard Hughes.