Maintenir le potentiel illimité des cellules souches

Maintenir le potentiel illimité des cellules souches

LA JOLLA — Les cellules souches embryonnaires (CSE) sont la définition même du potentiel, puisqu'elles peuvent se transformer en n'importe quel type de cellule de l'organisme. Dès qu'elles empruntent un chemin particulier vers un type de tissu, elles perdent leur potentiel illimité. Les scientifiques tentent de comprendre pourquoi et comment cela se produit afin de créer des thérapies régénératrices capables, par exemple, de stimuler les propres cellules d'une personne à remplacer des organes endommagés ou malades.

Des scientifiques de l'Institut Salk ont découvert un nouveau complexe protéique qui freine les cellules souches, leur permettant ainsi de préserver leur potentiel indéfini. Ce nouveau complexe, appelé GBAF et détaillé dans Communications Nature le 3 décembre 2018, pourrait constituer une cible future pour la médecine régénérative.

« Ce projet a débuté par une exploration de la pluripotence des cellules souches embryonnaires, cette propriété qui permet aux cellules souches embryonnaires de se transformer en différents types de cellules dans le corps », explique Diana Hargreaves, professeur adjoint au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de Salk et auteur principal de l'article. « Il est essentiel de comprendre comment différents réseaux de gènes contrôlent la pluripotence. La découverte d'un complexe protéique jusqu'alors inconnu jouant un rôle régulateur aussi important était donc très stimulante. »

Chaque cellule du corps possède le même ADN, qui contient les instructions nécessaires à la fabrication de tous les types cellulaires possibles. Des groupes de grands complexes protéiques (appelés remodeleurs de la chromatine) activent ou inhibent les gènes, orientant une cellule souche embryonnaire vers une voie particulière. À l'instar d'une équipe d'entrepreneurs prévoyant de rénover une maison, ces complexes protéiques contiennent différentes sous-unités, dont la combinaison modifie la forme physique de l'ADN et détermine les gènes accessibles pour orienter la cellule vers la transformation, par exemple, en cellule pulmonaire ou cérébrale.

L'équipe de Hargreaves souhaitait mieux comprendre comment ces sous-unités s'assemblent et comment certaines d'entre elles pouvaient influencer la fonction d'un complexe. Elle s'est donc tournée vers une protéine appelée BRD9, connue pour son association avec la famille des remodeleurs de la chromatine BAF et suspectée d'en être une sous-unité. L'équipe a appliqué un inhibiteur chimique de BRD9 à des boîtes de culture de cellules souches embryonnaires et a réalisé une série d'expériences pour analyser en profondeur la pluripotence des cellules en lien avec les variations d'activité du complexe BAF.

L'équipe a été surprise de découvrir que BRD9 freine le développement des cellules souches embryonnaires. Lorsque BRD9 est actif, les cellules conservent leur pluripotence, tandis que lorsque son activité est inhibée, elles passent à l'étape suivante de leur développement. Des travaux plus poussés visant à identifier les complexes BAF à l'œuvre dans les cellules ont révélé une autre surprise : BRD9 faisait partie d'un complexe BAF encore inconnu.

« Pour moi, ce qui était le plus passionnant dans notre étude était le fait que nous avions découvert un nouveau complexe BAF dans les cellules souches embryonnaires », explique Jovylyn Gatchalian, chercheuse associée à Salk et première auteure de l'article.

Hargreaves ajoute : « Ce travail révèle une diversité biochimique au niveau des différentes variantes du complexe BAF, ce qui permet un meilleur contrôle de la régulation. Comprendre la complexité de ce contrôle sera essentiel à toute thérapie régénératrice. »

L’équipe souhaite ensuite examiner comment le GBAF interagit avec diverses protéines structurelles qui aident à maintenir l’organisation du génome.

Parmi les autres auteurs figuraient Shivani Malik, Josephine Ho, Dong-Sung Lee, Timothy WR Kelso, Maxim N. Shokhirev et Jesse R. Dixon de Salk.

Les travaux ont été financés par les National Institutes of Health (R00 CA184043-03), la V Foundation for Cancer Research (V2016-006), une subvention de formation sur le cancer T32 (T32CA009370) et un National Institute of General Medical Sciences
Prix national de service de recherche (F32 GM128377-01).