Réparer une « mauvaise » réputation ?

le 21 avril 2009

Réparer une « mauvaise » réputation ?

Le récepteur du facteur de croissance neuronal protège le système nerveux sympathique dans la maladie d'Alzheimer

le 21 avril 2009

La Jolla, Californie — Une nouvelle recherche menée au Salk Institute for Biological Studies jette un nouvel éclairage sur le rôle d'un récepteur du facteur de croissance neuronale — longtemps soupçonné de faciliter les effets toxiques de la bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer —, suggérant que la molécule protège en réalité le neurone périphérique des dommages induits par la bêta-amyloïde.

La molécule réceptrice en question, une protéine plus connue sous le nom de p75, régule la croissance, la survie et la dégénérescence neuronales, et guide les fibres nerveuses des embryons en développement vers leur destination finale. Certaines études suggèrent qu'elle exacerbe également la neurotoxicité associée aux dépôts de bêta-amyloïdes, qui encombrent le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui lui confère sa réputation douteuse.

Pourtant, une équipe de scientifiques du laboratoire de Kuo Fen Lee, Ph.D., professeur aux laboratoires de la Fondation Clayton pour la biologie des peptides, a découvert que le p75 avait plutôt un effet neuroprotecteur sur le système nerveux sympathique chez des souris génétiquement modifiées pour développer la maladie d'Alzheimer.

Leurs conclusions, publiées dans l'édition en ligne de cette semaine du Actes de l'Académie nationale des sciences, remettent en question l’opinion dominante sur le rôle nocif du p75 dans la maladie et pourraient conduire à de nouvelles perspectives et, en fin de compte, à de nouveaux protocoles pour gérer les déficits secondaires qui accompagnent la démence et la perte de mémoire dans la maladie d’Alzheimer.

L'intérêt scientifique pour le système nerveux périphérique s'accroît à mesure que les chercheurs qui étudient les maladies neurodégénératives cherchent à mieux comprendre leur progression. « La manière dont une maladie endommage le système nerveux périphérique pourrait grandement améliorer notre compréhension de son processus, et potentiellement déboucher sur des applications futures ayant un impact sur la prise en charge des patients et la qualité de vie », explique Lee, qui a dirigé l'étude.

Les protéines, comme les humains, sont souvent jugées à l'aune de leurs fréquentations. Le gène p75, par exemple, appartient à la même famille que le facteur de nécrose tumorale et on pensait généralement qu'il intervenait dans la mort cellulaire dans certains contextes. in vitro Des études ont examiné le p75 en combinaison avec la bêta-amyloïde, cherchant des preuves qu'il aide à induire la mort des cellules nerveuses dans la maladie d'Alzheimer.

Pour recueillir des données sur le gène p75 et le système nerveux sympathique, l'équipe de Lee a croisé un modèle murin de la maladie d'Alzheimer avec une lignée de souris génétiquement modifiées pour être dépourvues du gène p75. Sans p75, ont-ils théorisé, les effets neurotoxiques de la bêta-amyloïde seraient réduits et les souris présenteraient moins de symptômes de la maladie d'Alzheimer.

« Le rôle de p75 était controversé depuis un certain temps, mais au vu des données disponibles à l'époque, nous nous attendions à des indications indiquant qu'il médie la neurotoxicité de la bêta-amyloïde », explique Tasha Bengoechea, Ph. D., co-auteure principale et ancienne étudiante de troisième cycle du laboratoire de Lee. « Nous pensions que la suppression de p75 tout en surexprimant la protéine amyloïde aurait un effet positif sur la viabilité des neurones. Or, c'est l'inverse qui s'est produit. »

En plus de problèmes moteurs profonds, les souris déficientes en p75 présentaient de graves défauts dans le câblage des nerfs vers plusieurs organes, et la majorité d'entre elles sont mortes en seulement trois semaines. (Les souris vivent normalement jusqu'à deux ans.) Lorsque les chercheurs ont réduit la production de bêta-amyloïde toxique en supprimant une copie de BACE1, qui code les cisaillements moléculaires qui effectuent la première coupure dans la production de fragments de bêta-amyloïde, les nerfs du système nerveux sympathique des souris déficientes en p75 ont été considérablement restaurés.

« C'est la première fois que l'interaction entre p75 et la protéine bêta-amyloïde dans le système sympathique périphérique, un système jusqu'alors peu étudié, est démontrée », ajoute Zhijiang Chen, Ph. D., chercheur postdoctoral et co-auteur principal. « Nos résultats contribueront à terme à la conception de nouvelles stratégies pour traiter les symptômes de la maladie d'Alzheimer et améliorer la qualité de vie des patients atteints de cette maladie. »

L'étude a été financée par une subvention des National Institutes of Health. Parmi les chercheurs ayant également contribué à ces travaux figuraient Deborah O'Leary, Ph. D., chercheuse postdoctorale du laboratoire de biologie des peptides de la Fondation Clayton du Salk Institute, et Eliezer Masliah, Ph. D., professeur au département de neurosciences de l'Université de Californie à San Diego.

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À propos de l'Institut Salk d'études biologiques
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés sur la découverte et l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies cardiovasculaires en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, ainsi que des disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.