1 septembre
LA JOLLA, CA — La protéine S, un anticoagulant bien connu, assure la circulation sanguine de plusieurs manières, ont découvert des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies. Cette protéine contribue à la formation et au fonctionnement de vaisseaux sanguins sains.
Les chercheurs ont découvert que les souris dépourvues de protéine S souffraient de caillots sanguins massifs, mais présentaient également des vaisseaux sanguins défectueux qui permettaient aux cellules sanguines de s'infiltrer dans les tissus environnants.
Image du haut : Un colorant rouge inerte injecté dans la circulation sanguine de souris normales reste confiné dans les vaisseaux sanguins (vert) du cerveau.
Image du bas : Le même colorant rouge injecté dans la circulation sanguine de souris présentant une réduction de 50 % du niveau de protéine S s'échappe des vaisseaux cérébraux (vert) et s'infiltre dans les tissus cérébraux environnants.
Image : avec l'aimable autorisation de Tal Burstyn-Cohen
« Nous avions anticipé la découverte de problèmes de coagulation, mais le rôle prépondérant de la protéine S dans le développement et le maintien des vaisseaux sanguins était complètement inattendu », explique le premier auteur Tal Burstyn-Cohen, Ph.D., ancien post-doctorant au laboratoire de neurobiologie moléculaire et maintenant au département d'ophtalmologie du centre médical Hadassah, à Jérusalem, en Israël.
On connaît plus de 200 mutations et polymorphismes humains dans le gène codant pour la protéine S, nommé arbitrairement d'après Seattle, la ville où elle a été découverte. Les déficiences qui en résultent prédisposent les porteurs à la thrombose veineuse profonde, aux accidents vasculaires cérébraux précoces, aux fausses couches à répétition et à la prééclampsie, et sont associées à plusieurs maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé.
« La protéine S est une molécule vraiment intéressante », déclare Greg Lemke, Ph.D., professeur au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk, qui a dirigé l'étude, qui paraît dans le numéro du 1er septembre 2009 du Journal of Clinical Investigation« Au cours de l’évolution, il a été récupéré de la cascade de coagulation pour la régulation de l’inflammation dans le système immunitaire. »
Dès qu'un vaisseau sanguin est rompu, la cascade de coagulation active une série d'enzymes, comme par un effet domino, ce qui permet la formation rapide d'un bouchon au niveau du site de la lésion. Dans le cadre d'un système de contrôle et d'équilibre soigneusement calibré, la protéine S contribue à l'inactivation des facteurs de coagulation Va et VIIIa, prévenant ainsi une coagulation excessive.
Chez les patients nés avec deux copies anormales du gène de la protéine S, une forme grave de thrombose appelée purpura fulminans peut survenir. Cette maladie potentiellement mortelle se caractérise par une coagulation importante dans une grande partie de l'organisme, entraînant à terme la mort des tissus.
Mais la protéine S se lie également à un trio de récepteurs, Tyro3, Axl et Mer, collectivement appelés TAM, et les active. Outre leur implication dans de nombreux processus cellulaires, les TAM agissent comme un « interrupteur » moléculaire qui empêche le système immunitaire de déraper et de se retourner contre son propre organisme.
Bien que le double rôle de la protéine S dans la coagulation et l'inflammation soit connu des scientifiques depuis des années, sa fonction exacte demeure un mystère. Lemke et Burstyn-Cohen, désireux d'en comprendre les détails moléculaires, ont créé des souris knock-out dépourvues du gène ProS1, qui code la protéine S.
« Il s'agit du dernier gène codant pour un composant essentiel de la cascade de coagulation sanguine à être inactivé chez la souris », explique Burstyn-Cohen, « et le phénotype qui en résulte est probablement le plus grave de tous. » Les souris dépourvues de protéine S fonctionnelle meurent in utero avec d'importants caillots sanguins de consommation, qui absorbent tous les facteurs de coagulation disponibles, provoquant de graves hémorragies ailleurs.
Outre les caillots sanguins, ces souris présentaient également des problèmes d'intégrité vasculaire et de fonctionnement de ces vaisseaux sanguins. « Les récepteurs TAM sont importants pour maintenir l'intégrité physiologique des muscles lisses qui tapissent les vaisseaux sanguins », explique Burstyn-Cohen. « Sans protéine S, la couche musculaire est perturbée et les vaisseaux deviennent perméables. »
Comme d'autres composants de la cascade de coagulation, la majeure partie de la protéine S circulante est produite par les hépatocytes du foie, du moins c'est ce que l'on pensait. Cependant, lorsque Burstyn-Cohen a stoppé la production de protéine S dans les hépatocytes, les taux de protéine S n'ont diminué que de moitié. Un examen plus approfondi a révélé que les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins fournissaient elles-mêmes la majeure partie des protéines restantes.
« Les troubles de la coagulation sanguine constituent une cible idéale pour la thérapie génique, car l'absence d'un seul facteur peut compromettre la capacité de l'organisme à stopper les saignements ou à stopper le processus de coagulation », explique Lemke. « Nos résultats suggèrent qu'outre les hépatocytes, les cellules endothéliales, facilement accessibles via le système circulatoire, pourraient constituer une cible particulièrement intéressante pour la thérapie génique afin de corriger des anomalies génétiques ou acquises de la ProS ou d'autres régulateurs de la coagulation sanguine. »
Pour plus d'informations sur la commercialisation de cette technologie, veuillez contacter le Bureau de développement technologique de Salk, (858) 453-4100, poste 1278.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, des subventions du Lupus Research Institute, du Stein Endowment Fund et de la Hoffman Foundation.
Mary Jo Heeb, Ph.D., du Département de médecine moléculaire et expérimentale du Scripps Research Institute, à La Jolla, a également contribué à ce travail.
À propos du Salk Institute for Biological Studies :
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés sur la découverte et l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies cardiovasculaires en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, ainsi que des disciplines connexes.
Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.
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